Un estudio de RNK08954 en sujetos con tumores sólidos avanzados con mutación KRAS ((sarcoma de rata de Kirsten) G12D (TRIAD1)

Criterios de inclusión:

1. Debe tener 18 años de edad o más.
2. Debe tener una neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica documentada patológicamente que albergue mutaciones KRAS G12D identificadas mediante la secuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN) de los tejidos tumorales o del ácido desoxirribonucleico circulante (ctADN) realizada localmente.
3. Debe haber recibido previamente una terapia estándar adecuada para su tipo de tumor o, en opinión del investigador, es poco probable que obtenga un beneficio clínicamente significativo adicional de una terapia de atención estándar adecuada.

4. Debe tener lesiones medibles según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 mediante tomografía computarizada (TC) con contraste (imágenes por resonancia magnética (IRM), si el paciente es alérgico a los medios de contraste).

   • La enfermedad mensurable puede estar en el campo de la irradiación previa; sin embargo, deben haber transcurrido al menos 3 semanas entre la finalización de la radioterapia y la exploración inicial que documenta el estado de la enfermedad.
   • La enfermedad ósea se considera medible radiológicamente sólo si hay al menos un 50% de componente lítico.

   NOTA: La enfermedad ósea que consiste únicamente en una lesión blástica no se considera medible.

   NOTA: en la Fase 1a, los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.

5. Debe estar disponible tejido tumoral fresco o de archivo para evaluar biomarcadores relevantes. Se prefiere el bloque fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE), o se requiere un mínimo de 3 portaobjetos FFPE sin teñir de un bloque archivado.

   NOTA: las muestras de citología obtenidas de aspirados con aguja fina o biopsias por cepillado no son suficientes.

   NOTA: Fase 1a y 1b: además, se recomienda a los pacientes que se sometan a una biopsia del tumor antes del tratamiento.

6. Debe tener un estado funcional adecuado, Apéndice D.

   o Puntuación del estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Debe poder tomar medicamentos orales y estar dispuesto a registrar el cumplimiento diario del producto en investigación.

8. Debe tener parámetros de laboratorio adecuados al inicio del estudio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,2 x 109/L.
   • Hemoglobina mayor o igual a (≥) 9 g/dL.
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menores o iguales a (≤) 2,5 x el límite superior de lo normal (LSN) (≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas).
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional [menos de (<) 2,5 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert documentado o <3,0 x LSN para pacientes para quienes el nivel de bilirrubina indirecta sugiere una fuente extrahepática de elevación].
   • Aclaramiento de creatinina calculado superior a (>) 60 ml/min. Se debe utilizar el peso corporal real para calcular el aclaramiento de creatinina (por ejemplo, utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).

   Para pacientes con un índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2, se debe utilizar en su lugar el peso corporal magro.

   • Parámetros de coagulación aceptables: fibrinógeno ≥ 1,5 g/dl, o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 X LSN institucional, o índice internacional normalizado (INR) < 1,5 X LSN institucional o dentro del rango objetivo si un paciente está en tratamiento anticoagulante profiláctico .
   • Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.
9. Debe tener una esperanza de vida superior a 12 semanas según el criterio clínico del investigador.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección y una prueba de embarazo adicional antes de la primera dosis.

    NOTA: La prueba de embarazo positiva puede ocurrir en aproximadamente el 10% de las pacientes con cáncer, que por lo demás son posmenopáusicas. Esto se debe a la gonadotropina coriónica humana (HCG) secretada por algunos tipos de tumores como el cáncer de ovario o colorrectal (CCR), incluso en mujeres posmenopáusicas. Se debe realizar una prueba cuantitativa en pacientes con una prueba de embarazo en suero positiva, que de otro modo se consideraría posmenopáusica.

11. Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Estos incluyen, entre otros:

    o Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (es decir, intravaginal o transdérmico).

    • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (es decir, inyectables o implantables).
    • Dispositivo intrauterino.
    • Oclusión tubárica bilateral.
    • Pareja vasectomizada.
    • Se pretende la abstinencia sexual (definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio). La verdadera abstinencia es cuando ésta está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. (Abstinencia periódica [p. ej. calendario, ovulación, síntomas térmicos, métodos post-ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

    NOTA: No se considera que una paciente esté en edad fértil si se cumple alguno de los siguientes criterios:

    • ha tenido una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral.
    • Edad ≥ a 60 años y amenorrea.
    • Edad <60 años y ha estado amenorreica durante ≥12 meses (sin incluir menstruaciones irregulares ni manchado) en ausencia de cualquier medicamento que induzca un estado menopáusico y tiene insuficiencia ovárica según lo indicado por los niveles séricos de estradiol y hormona folículo estimulante.

    NOTA: Se recomendará a los pacientes masculinos que organicen la congelación de muestras de esperma antes del inicio del estudio y que no donen esperma hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.

12. Debe poder comprender y cumplir con las condiciones del protocolo y debe haber leído y comprendido el formulario de consentimiento y proporcionado el consentimiento informado por escrito.

    Evaluación del efecto de los alimentos: criterios de inclusión específicos

13. Debe poder comer una comida estandarizada rica en grasas y calorías en 30 minutos.
14. Debe poder ayunar durante un mínimo de 10 horas. Fase 1b y Fase 2 Criterios de inclusión específicos
15. El paciente debe haber recibido al menos una pero no más de dos líneas previas de quimioterapia citotóxica sistémica en un entorno localmente avanzado o metastásico.
16. El estado de las mutaciones KRAS G12D se realizará en un laboratorio central elegido por el Patrocinador.

Criterios de exclusión:

Un paciente no es elegible para participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

1. Terapia anticancerígena concurrente [quimioterapia, anticuerpos monoclonales, terapia dirigida, terapia hormonal o agentes en investigación] dentro de lo menos de 28 días o 5 vidas medias antes del día 1 del estudio.

   NOTA: El paciente debe aceptar no participar en ningún otro estudio clínico intervencionista durante su participación en este ensayo mientras esté en tratamiento del estudio.

   NOTA: se permiten pacientes que reciben terapia de ablación hormonal para cáncer de mama o cáncer de próstata refractario a hormonas.

   NOTA: Los pacientes que participan en encuestas o estudios observacionales son elegibles para participar en este estudio.

2. Disminución aguda significativa del estado clínico que incluye:

   -Disminución del ECOG PS a >1 entre la visita inicial y dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   -Pérdida de peso ≥10% durante el cribado.

3. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) activas o sintomáticas no tratadas.

   NOTA: Los pacientes con metástasis en el SNC asintomáticas o estables son elegibles, siempre que las metástasis en el SNC sean radiológica y clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción, o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

4. Toxicidad no resuelta de una terapia anticancerígena previa, definida como no resuelta según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión 5.0 Grado ≤ 1, o a los niveles dictados en los criterios de elegibilidad, con excepción de la alopecia.

   NOTA: Se pueden permitir toxicidades de grado 2 o 3 por terapia anticancerígena previa que se consideren irreversibles (presentes y estables durante >6 meses) si no se describen de otra manera en los criterios de exclusión y después de una consulta entre el monitor médico y el investigador.

5. Radioterapia previa en la única área de enfermedad mensurable, a menos que haya progresión documentada de la enfermedad.

   NOTA: Los pacientes deben haber completado el tratamiento y haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento antes de la administración de la primera dosis de RNK08954.

6. Presencia de enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que causa incapacidad para tomar medicamentos orales, como síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, enfermedad gastrointestinal inflamatoria no controlada, p. Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o cualquier otra afección aguda o crónica grave que pueda aumentar el riesgo de participación en el estudio, incluidos, p. antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, úlcera péptica.

7. Actual o antecedentes dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio de enfermedad cardiovascular médicamente significativa, incluida insuficiencia cardíaca congestiva sintomática > Clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa o antecedentes de síndrome de QT largo (el corazón actividad eléctrica como se muestra en un electrocardiograma) o un miembro de la familia con esta afección.

   NOTA: los pacientes con una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (corregido) (p. ej. Se excluirá la demostración repetida de un intervalo QT (QTc) corregido ≥ 470 mS (una milésima de segundo). Se debe utilizar un método coherente de cálculo del QTc para las mediciones del QTc de cada paciente. Se prefiere QTcF (fórmula de Fridericia).

8. Uso de medicamentos concomitantes que tienen el potencial de causar interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con RNK08954; incluyendo pero no limitado a:

   • Todas las medicinas a base de hierbas (p. ej. hierba de San Juan).
   • Uso de inhibidores potentes de la glicoproteína P polimérica (P-gp) dentro de las dos semanas anteriores al día 1 del estudio.
   • Uso de inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) en las dos semanas anteriores al día 1 del estudio.
   • Uso de sustratos sensibles conocidos a 3A4 o C miembro 19 (2C19) (con una ventana terapéutica estrecha) dentro de las dos semanas anteriores al día 1 del estudio.

   NOTA: otros medicamentos complementarios y vitaminas que reciban los pacientes dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción en el estudio serán revisados ​​y reconocidos o aprobados por el investigador y el monitor médico patrocinador.

9. Embarazo o lactancia o planificación de lactancia durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio.
10. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) no tratado. NOTA: Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por VIH deben tener un grupo de diferenciación 4 (CD4)+ recuento de células (T) del timo (CD4+) ≥ 350 células/ml para ser elegibles.

11. Infección activa que requiere antibióticos sistémicos, tratamiento antiviral o antifúngico.

    NOTA: El paciente debe estar médicamente estable, afebril y no haber recibido tratamiento antimicrobiano durante ≤ 3 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

12. Virus de la hepatitis B conocido o virus de la hepatitis C:

    • Antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (Hep B sAg) (indicativo de hepatitis B crónica), anticuerpo central total de la hepatitis positivo con Hep B sAg negativo (sugestivo de hepatitis B oculta).
    • Virus de la hepatitis C (VHC) Ácido ribonucleico (ARN) detectable mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (indicativa de hepatitis C activa) o anticuerpo positivo contra la hepatitis C (Hep C Ab).

    NOTA: no se requieren pruebas en el momento de la selección a menos que el investigador lo indique clínicamente.

    NOTA: Se permiten pacientes con antecedentes de hepatitis B o C si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) o el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) son indetectables.

13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
14. Otras condiciones, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales o cualquier otro trastorno médico grave no controlado en opinión del Investigador que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Fase 1b y Fase 2 Criterios de exclusión específicos 15. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente solo con cirugía o cirugía más radioterapia sin evidencia de enfermedad durante más de 2 años.

16.Tratamiento previo con KRAS G12D o inhibidor de Pan KRAS.

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