En studie av RNK08954 i ämnen med avancerade solida tumörer med KRAS ((Kirsten Rat Sarcoma) G12D-mutation (TRIAD1)

Inklusionskriterier:

1. Måste vara 18 år eller äldre.
2. Måste ha patologiskt dokumenterad lokalt avancerad eller metastaserande malignitet som hyser KRAS G12D-mutationer identifierade genom deoxiribonukleinsyra (DNA) sekvensering av tumörvävnader eller cirkulerande deoxiribonukleinsyra (ctDNA) utförd lokalt.
3. Måste ha erhållit tidigare standardterapi som är lämplig för sin tumörtyp, eller enligt utredarens uppfattning skulle det vara osannolikt att få ytterligare kliniskt meningsfull nytta av lämplig standardbehandling.

4. Måste ha mätbar(a) lesion(er) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 genom datortomografi (CT) scan med kontrast (magnetisk resonanstomografi (MRT), om patienten är allergisk mot kontrastmedel).

   • Mätbar sjukdom kan vara inom området för tidigare bestrålning; dock måste minst 3 veckor ha förflutit mellan avslutad strålbehandling och baslinjeskanningen som dokumenterar sjukdomsstatus.
   • Skelettsjukdom anses vara radiologiskt mätbar endast om det finns minst 50 % lytisk komponent.

   OBS: Skelettsjukdom som endast består av blastisk lesion anses inte vara mätbar.

   OBS: i fas 1a måste patienter ha en mätbar eller evaluerbar sjukdom.

5. Arkiverad eller färsk tumörvävnad måste finnas tillgänglig för att utvärdera relevanta biomarkörer. Formalinfixerat paraffininbäddat block (FFPE) föredras, eller minst 3 ofärgade FFPE-objektglas av ett arkiverat block krävs.

   OBS: cytologiprover från finnålsaspirater eller borstbiopsier är inte tillräckliga.

   OBS: Fas 1a och 1b: Patienter uppmuntras dessutom att genomgå tumörbiopsi före behandling.

6. Måste ha adekvat prestandastatus, Bilaga D.

   o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS) poäng på 0 eller 1.

7. Måste kunna ta orala mediciner och vara villig att registrera daglig efterlevnad av prövningsprodukten.

8. Måste ha adekvata laboratorieparametrar vid baslinjen:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,2 x 109/L.
   • Hemoglobin större än eller lika med (≥) 9 g/dL.
   • Trombocytantal ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) mindre än eller lika med (≤) 2,5 x övre normalgräns (ULN) (≤ 5 x ULN i närvaro av levermetastaser).
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell ULN [mindre än (<) 2,5 x ULN för patienter med dokumenterat Gilberts syndrom eller < 3,0 x ULN för patienter för vilka den indirekta bilirubinnivån tyder på en extrahepatisk källa till förhöjning].
   • Beräknat kreatininclearance större än (>) 60 ml/min. Faktisk kroppsvikt ska användas för att beräkna kreatininclearance (t.ex. med Cockcroft-Gault-formeln).

   För patienter med ett Body Mass Index (BMI) > 30 Kg/m2, bör mager kroppsvikt användas istället.

   • Acceptabla koagulationsparametrar: Fibrinogen ≥ 1,5 g/dL, eller partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X institutionell ULN, eller internationellt normaliserat förhållande (INR) < 1,5 X institutionell ULN eller inom målområdet om en patient är på profylaktisk antikoagulantbehandling .
   • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
9. Måste ha en förväntad livslängd på > 12 veckor enligt utredarens kliniska bedömning.

10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och ytterligare graviditetstest före första dosen.

    OBS: Positivt graviditetstest kan förekomma hos cirka 10 % av cancerpatienterna, som annars är postmenopausala. Detta beror på humant koriongonadotropin (HCG) som utsöndras av vissa tumörtyper såsom äggstockscancer eller kolorektal cancer (CRC), även hos postmenopausala kvinnor. Ett kvantitativt test bör utföras på patienter med ett positivt serumgraviditetstest, annars tros vara postmenopausalt.

11. Fertila män och kvinnor måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Dessa inkluderar, men inte begränsat till:

    o Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (dvs. intravaginalt eller transdermalt).

    • Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (dvs. injicerbara eller implanterbara).
    • Intrauterin enhet.
    • Bilateral tubal ocklusion.
    • Vasektomerad partner.
    • Sexuell avhållsamhet (definierad som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna) är avsedd. Den sanna abstinensen är när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtom-termiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel).

    OBS: En patient anses inte vara i fertil ålder om något av följande kriterier är uppfyllt:

    • har genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi.
    • Ålder ≥ till 60 år och är amenorroisk.
    • Ålder < 60 år och har varit amenorroisk i ≥12 månader (inklusive ingen oregelbunden mens eller fläckar) i frånvaro av någon medicin som inducerar ett menopausalt tillstånd och har ovariesvikt, vilket indikeras av serumöstradiol och follikelstimulerande hormonnivåer.

    OBS: Manliga patienter kommer att uppmanas att ordna frysning av spermieprover innan studiens början, och att inte donera spermier förrän 6 månader efter avslutad studiebehandling.

12. Måste kunna förstå och följa villkoren i protokollet samt ha läst och förstått samtyckesformuläret och lämnat skriftligt informerat samtycke.

    Livsmedelseffektbedömning - Specifika inklusionskriterier

13. Måste kunna äta en standardiserad måltid med hög fetthalt och kaloririk måltid inom 30 minuter.
14. Måste kunna fasta i minst 10 timmar. Fas 1b och Fas 2 Specifika inklusionskriterier
15. Patienten måste ha fått minst en men högst två tidigare rader av systemisk cytotoxisk kemoterapi i lokalt avancerad eller metastaserad miljö.
16. Statusen för KRAS G12D-mutationer kommer att utföras i ett centralt laboratorium som valts av sponsorn.

Uteslutningskriterier:

En patient är inte berättigad att delta i studien om något av följande kriterier är uppfyllt:

1. Samtidig anticancerterapi [kemoterapi, monoklonala antikroppar, riktad terapi, hormonell terapi eller prövningsmedel] inom minst 28 dagar eller 5 halveringstider före studiedag 1.

   NOTERA: Patienten måste samtycka till att inte delta i några andra interventionella kliniska studier under deras deltagande i denna studie under studiebehandling.

   OBS: Patienter som får hormonablationsbehandling för bröstcancer eller hormonrefraktär prostatacancer är tillåtna.

   OBS: Patienter som deltar i undersökningar eller observationsstudier är berättigade att delta i denna studie.

2. Signifikant akut minskning av klinisk status inklusive:

   - Minskad ECOG PS till >1 mellan baslinjebesök och inom 72 timmar innan studiebehandling påbörjas.

   -Viktminskning på ≥10 % under screening.

3. Förekomst av aktiva eller symtomatiska obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS).

   OBS: Patienter med asymtomatiska eller stabila CNS-metastaser är berättigade, förutsatt att CNS-metastaserna är radiologiskt och kliniskt stabila i minst 2 veckor före inskrivningen, eller på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).

4. Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som att de inte har försvunnit enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 Grade ≤ 1, eller till nivåer som dikteras av behörighetskriterierna, med undantag för alopeci.

   OBS: Toxicitet av grad 2 eller 3 från tidigare anticancerterapi som anses vara irreversibla (för närvarande och stabila i >6 månader) kan tillåtas om de inte på annat sätt beskrivs i uteslutningskriterierna och efter samråd mellan medicinsk monitor och utredare.

5. Föregående strålbehandling till det enda området av mätbar sjukdom, om det inte finns dokumenterad sjukdomsprogression.

   OBS: Patienterna måste ha avslutat behandlingen och återhämtat sig från alla akuta behandlingsrelaterade toxiciteter före administrering av den första dosen av RNK08954.

6. Förekomst av sjukdomar i mag-tarmkanalen (GI) som orsakar oförmåga att ta oral medicin, såsom malabsorptionssyndrom, krav på intravenös näring, okontrollerad inflammatorisk GI-sjukdom, t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, eller något annat allvarligt akut eller kroniskt tillstånd som kan öka risken för studiedeltagande inklusive t.ex. historia av bukfistel, GI-perforation, magsår.

7. Aktuell eller historia inom 6 månader före studieregistrering av medicinskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive symtomatisk kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi eller en historia av långt QT-syndrom (hjärtats elektrisk aktivitet som visas på ett elektrokardiogram) eller en familjemedlem med detta tillstånd.

   OBS: patienter med en markant förlängning av QT/QTc-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av ett korrigerat QT (QTc)-intervall ≥ 470 msek (en tusendels sekund) kommer att uteslutas. En konsekvent metod för QTc-beräkning måste användas för varje patients QTc-mätningar. QTcF (Fridericias formel) är att föredra.

8. Användning av samtidig medicinering som har potential att orsaka kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med RNK08954; inklusive men inte begränsat till:

   • Alla växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört).
   • Användning av starka hämmare av polymert P-glykoprotein) P-gp inom två veckor före studiedag 1.
   • Användning av starka inducerare eller hämmare av Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inom två veckor före studiedag 1.
   • Användning av kända 3A4- eller C-medlem 19 (2C19) känsliga substrat (med ett smalt terapeutiskt fönster) inom två veckor före studiedag 1.

   OBS: andra tilläggsläkemedel, vitaminer som patienterna tar emot inom 3 veckor efter studieregistreringen kommer att granskas och erkännas eller godkännas av utredaren och sponsorns medicinska monitor.

9. Graviditet eller amning eller planerar att amma under studien eller inom 6 månader efter studiebehandlingen.
10. Obehandlat humant immunbristvirus (HIV). OBS: Patienter med en känd historia av HIV-infektion bör ha ett kluster av differentiering 4 (CD4)+ tymus (T)-cell (CD4+) antal ≥ 350 celler/ml för att vara berättigade.

11. Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika, antiviral eller antifungal behandling.

    OBS: Patienten måste vara medicinskt stabil, afebril och inte ta antimikrobiell behandling under ≤ 3 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

12. Känt hepatit B-virus eller hepatit C-virus:

    • Positivt Hepatit B ytantigen (Hep B sAg) (indikerande på kronisk hepatit B), positiv Hepatit total kärnantikropp med negativ Hep B sAg (som tyder på ockult hepatit B).
    • Detekterbart hepatit C-virus (HCV) Ribonukleinsyra (RNA) genom polymeraskedjereaktion (PCR) (indikerar på aktiv hepatit C), eller positiv hepatit C-antikropp (Hep C Ab).

    OBS: testning vid screening krävs inte om inte kliniskt indikerat av utredaren.

    OBS: Patienter med en historia av hepatit B eller C är tillåtna om hepatit B-virus (HBV) DNA eller hepatit C-virus (HCV) RNA inte går att upptäcka.

13. Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i studieläkemedlet.
14. Andra tillstånd, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer eller andra allvarliga okontrollerade medicinska störningar enligt utredarens uppfattning som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

Fas 1b och Fas 2 Specifika uteslutningskriterier 15. Anamnes på andra maligniteter förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen eller andra solida tumörer kurativt behandlade genom enbart kirurgi eller kirurgi plus strålbehandling utan tecken på sjukdom under >2 år.

16. Tidigare behandling med KRAS G12D eller Pan KRAS-hämmare.

-