Tutkimus RNK08954:stä potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia ja joilla on KRAS ((Kirsten Rat Sarcoma) G12D-mutaatio (TRIAD1)

Sisällön kriteerit:

1. On oltava vähintään 18-vuotias.
2. Täytyy olla patologisesti dokumentoitu paikallisesti edennyt tai metastaattinen maligniteetti, joka sisältää KRAS G12D -mutaatioita, jotka on tunnistettu kasvainkudosten deoksiribonukleiinihapposekvensoinnilla (DNA) tai paikallisesti suoritetulla deoksiribonukleiinihapolla (ctDNA).
3. Heidän on täytynyt saada aikaisempaa kasvaintyyppilleen sopivaa standardihoitoa, tai tutkijan mielestä he eivät todennäköisesti saisi kliinisesti merkittävää lisähyötyä asianmukaisesta hoitotasosta.

4. On oltava mitattavissa olevia leesioita kiinteiden kasvainten (RECIST) versio 1.1:n vasteen arviointikriteerien mukaan tietokonetomografialla (CT) varjoaineella (magneettikuvaus (MRI), jos potilas on allerginen varjoaineille).

   • Mitattavissa oleva sairaus voi olla aikaisemman säteilytyksen alalla; Sädehoidon päättymisen ja sairauden tilan dokumentoivan perusskannauksen välillä on kuitenkin oltava vähintään 3 viikkoa.
   • Luusairaus katsotaan radiologisesti mitattavaksi vain, jos siinä on vähintään 50 % lyyttistä komponenttia.

   HUOMAA: Luusairautta, joka koostuu vain blastisesta vauriosta, ei pidetä mitattavissa.

   HUOMAA: Vaiheessa 1a potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus.

5. Arkistoitua tai tuoretta kasvainkudosta on oltava saatavilla relevanttien biomarkkerien arvioimiseksi. Mieluummin formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) lohko tai vähintään 3 värjäämätöntä FFPE-diaa yhdestä arkistoidusta lohkosta.

   HUOMAA: Sytologiset näytteet hienoista neulaaspiraateista tai harjausbiopsioista eivät riitä.

   HUOMAA: Vaiheet 1a ja 1b: Potilaita kehotetaan lisäksi suorittamaan esihoitoa edeltävä kasvainbiopsia.

6. Suorituskyky on oltava riittävä, liite D.

   o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila (PS) pisteet 0 tai 1.

7. On kyettävä ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä ja valmis kirjaamaan päivittäinen sitoutuminen tutkimustuotteeseen.

8. Pitää olla riittävät laboratorioparametrit lähtötasolla:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,2 x 109/l.
   • Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri (≥) 9 g/dl.
   • Verihiutalemäärä ≥ 75 x 109/l.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) pienempi tai yhtä suuri kuin (≤) 2,5 x normaalin yläraja (ULN) (≤ 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa).
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN [alle (<) 2,5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä tai < 3,0 x ULN potilailla, joiden epäsuora bilirubiinitaso viittaa maksan ulkopuoliseen nousuun].
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma yli (>) 60 ml/min. Todellista ruumiinpainoa tulee käyttää kreatiniinipuhdistuman laskemiseen (esim. käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa).

   Potilaiden, joiden painoindeksi (BMI) on > 30 kg/m2, tulee käyttää laihaa painoa.

   • Hyväksyttävät hyytymisparametrit: Fibrinogeeni ≥ 1,5 g/dl tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 X laitoksen ULN tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 X laitoksen ULN tai tavoitealueella, jos potilas saa profylaktista antikoagulanttihoitoa .
   • Seerumin albumiini ≥ 3,0 g/dl.
9. Elinajanodote on oltava > 12 viikkoa tutkijan kliinisen arvion mukaan.

10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja ylimääräinen raskaustesti ennen ensimmäistä annosta.

    HUOMAA: Positiivinen raskaustesti voi esiintyä noin 10 %:lla syöpäpotilaista, jotka ovat muuten postmenopausaalisilla potilailla. Tämä johtuu ihmisen koriongonadotropiinista (HCG), jota erittää eräät kasvaintyypit, kuten munasarja- tai paksusuolensyöpä (CRC), jopa postmenopausaalisilla naisilla. Kvantitatiivinen testi tulee tehdä potilaille, joiden seerumin raskaustesti on positiivinen ja joiden katsotaan muuten olevan postmenopausaalisia.

11. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Näitä ovat muun muassa:

    o Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (ts. intravaginaalisesti tai transdermaalisesti).

    • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (esim. injektoitava tai implantoitava).
    • Kohdunsisäinen laite.
    • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos.
    • Vasektomoitu kumppani.
    • Seksuaalinen pidättyminen (määritelty heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan) on tarkoitettu. Todellinen raittius on silloin, kun se on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oire-termiset, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä).

    HUOMAA: Potilasta ei pidetä hedelmällisessä iässä, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

    • on ollut kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto.
    • Ikä ≥ 60 vuotta ja on amenorreainen.
    • Ikä < 60 vuotta ja hänellä on ollut amenorreaa ≥ 12 kuukautta (ei sisällä epäsäännöllisiä kuukautisia tai tiputtelua) ilman vaihdevuodet aiheuttavia lääkkeitä ja munasarjojen vajaatoimintaa, kuten seerumin estradioli- ja follikkelia stimuloiva hormonipitoisuus osoittavat.

    HUOMAUTUS: Miespotilaita neuvotaan järjestämään siittiönäytteiden jäädyttäminen ennen tutkimuksen aloittamista, eivätkä he luovuttamaan siittiöitä ennen kuin 6 kuukautta tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.

12. On kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan pöytäkirjan ehtoja, ja hänen on oltava lukenut ja ymmärtänyt suostumuslomake ja antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen.

    Ruoan vaikutusten arviointi – erityiset sisällyttämiskriteerit

13. Sinun on kyettävä syömään standardoitu runsasrasvainen ja kaloripitoinen ateria 30 minuutin sisällä.
14. Pitää pystyä paastoamaan vähintään 10 tuntia. Vaihe 1b ja vaihe 2 Erityiset sisällyttämiskriteerit
15. Potilaan on täytynyt saada vähintään yksi mutta enintään kaksi aikaisempaa systeemistä sytotoksista solunsalpaajahoitoa paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä.
16. KRAS G12D -mutaatioiden tila selvitetään sponsorin valitsemassa keskuslaboratoriossa.

Poissulkemiskriteerit:

Potilas ei ole oikeutettu osallistumaan tutkimukseen, jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy:

1. Samanaikainen syöpähoito [kemoterapia, monoklonaaliset vasta-aineet, kohdennettu hoito, hormonihoito tai tutkittavat aineet] vähintään 28 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimuspäivää 1.

   HUOMAA: Potilaan on suostuttava olemaan osallistumatta muihin kliinisiin interventiotutkimuksiin osallistuessaan tähän tutkimukseen tutkimushoidon aikana.

   HUOMAA: potilaat, jotka saavat hormonaalista ablaatiohoitoa rintasyövän tai hormoniresistentin eturauhassyövän vuoksi, ovat sallittuja.

   HUOMAA: Potilaat, jotka osallistuvat kyselyihin tai havainnointitutkimuksiin, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

2. Merkittävä akuutti kliinisen tilan heikkeneminen, mukaan lukien:

   - ECOG PS:n lasku >1:een lähtötilanteen välillä ja 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

   - Painonpudotus ≥10 % seulonnan aikana.

3. Aktiivisten tai oireenmukaisten hoitamattomien keskushermoston etäpesäkkeiden esiintyminen.

   HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on oireettomia tai stabiileja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia edellyttäen, että keskushermoston etäpesäkkeet ovat radiologisesti ja kliinisesti stabiileja vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaat saavat vakaata tai laskevaa annosta ≤ 10 mg päivittäistä prednisonia (tai vastaavaa).

4. Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole hävinneet haittatapahtumien yleisten termien kriteerien (CTCAE) version 5.0 mukaisesti, aste ≤ 1 tai kelpoisuuskriteerien määräämille tasoille, lukuun ottamatta kaljuutta.

   HUOMAUTUS: Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat asteen 2 tai 3 toksisuus, jota pidetään palautumattomina (nykyisinä ja stabiileina yli 6 kuukautta), voidaan sallia, jos niitä ei ole toisin kuvattu poissulkemiskriteereissä ja lääkärin ja tutkijan välisen konsultoinnin jälkeen.

5. Ennen sädehoitoa ainoalle mitattavissa olevalle sairauden alueelle, ellei taudin etenemistä ole dokumentoitu.

   HUOMAUTUS: Potilaiden on saatava hoito loppuun ja toipumaan kaikista akuuteista hoitoon liittyvistä toksisuuksista ennen ensimmäisen RNK08954-annoksen antamista.

6. Ruoansulatuskanavan (GI) sairaus, joka aiheuttaa kyvyttömyyden ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, kuten imeytymishäiriö, suonensisäisen ravinnon tarve, hallitsematon tulehduksellinen GI-sairaus, esim. Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai mikä tahansa muu vakava akuutti tai krooninen sairaus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä, ​​mukaan lukien esim. vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, peptinen haava.

7. Lääketieteellisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien oireinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö tai pitkä QT-oireyhtymä sähköinen aktiivisuus sähkökardiogrammissa) tai perheenjäsen, jolla on tämä sairaus.

   HUOMAA: potilaat, joilla QT/QTc-väli (korjattu) lähtötilanteessa on selvästi pidentynyt (esim. Korjatun QT-ajan (QTc) toistuva osoittaminen ≥ 470 ms (sekunnin tuhannesosa) suljetaan pois. Jokaisen potilaan QTc-mittauksissa on käytettävä johdonmukaista QTc-laskentamenetelmää. QTcF (Friderician kaava) on edullinen.

8. Samanaikainen lääkkeiden käyttö, jotka voivat aiheuttaa kliinisesti merkittäviä lääkkeiden yhteisvaikutuksia RNK08954:n kanssa; mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Kaikki kasviperäiset lääkkeet (esim. mäkikuisma).
   • Polymeerisen P-glykoproteiinin) P-gp:n vahvojen estäjien käyttö kahden viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1.
   • Voimakkaiden sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) indusoijien tai estäjien käyttö kahden viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1.
   • Tunnettujen 3A4- tai C-jäsenille 19 (2C19) herkkien substraattien käyttö (kapea terapeuttinen ikkuna) kahden viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1.

   HUOMAA: Tutkija ja sponsori Medical Monitor tarkistavat ja hyväksyvät tai hyväksyvät muut lisälääkkeet, vitamiinit, jotka potilaat ovat saaneet 3 viikon kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.

9. Raskaus tai imetys tai imetyksen suunnitteleminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon jälkeen.
10. Hoitamaton ihmisen immuunikatovirus (HIV). HUOMAUTUS: Potilailla, joilla on tiedossa HIV-infektio, tulee olla erilaistumisen 4 (CD4)+ kateenkorvan (T)-solujen (CD4+) lukumäärä ≥ 350 solua/ml, jotta he voivat olla kelvollisia.

11. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, virus- tai sienilääkitystä.

    HUOMAUTUS: Potilaan on oltava lääketieteellisesti vakaa, kuumeinen, eikä hän saa saada antimikrobista hoitoa ≤ 3 päivään ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

12. Tunnettu hepatiitti B- tai C-hepatiittivirus:

    • Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (Hep B sAg) (osoittaa kroonisesta hepatiitti B:stä), positiivinen hepatiitti-ydinvasta-aine negatiivisella Hep B sAg:llä (viitaavat piilevää B-hepatiittia).
    • Havaittava C-hepatiittivirus (HCV) Ribonukleiinihappo (RNA) Polymeraasiketjureaktiolla (PCR) (osoittaa aktiivisesta C-hepatiittista) tai positiivinen C-hepatiittivasta-aine (Hep C Ab).

    HUOMAA: testausta seulonnassa ei vaadita, ellei tutkija ole sitä kliinisesti osoittanut.

    HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on ollut hepatiitti B tai C, ovat sallittuja, jos hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:ta tai hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA:ta ei voida havaita.

13. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.
14. Muut sairaudet, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet tai muut tutkijan mielestä vakavat hallitsemattomat lääketieteelliset häiriöt, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

Vaihe 1b ja vaihe 2 Erityiset poissulkemiskriteerit 15. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua kohdunkaulan in situ syöpää tai muita kiinteitä kasvaimia, jotka on hoidettu parantavasti pelkällä leikkauksella tai leikkauksella ja sädehoidolla ilman taudin merkkejä yli 2 vuoteen.

16. Aikaisempi hoito KRAS G12D- tai Pan KRAS -estäjällä.

-