Uno studio su RNK08954 in soggetti con tumori solidi avanzati con mutazione G12D di KRAS (sarcoma di Kirsten Rat) (TRIAD1)

Criteri di inclusione:

1. Deve avere almeno 18 anni.
2. Deve avere un tumore maligno localmente avanzato o metastatico patologicamente documentato che ospita mutazioni KRAS G12D identificate attraverso il sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA) dei tessuti tumorali o l'acido desossiribonucleico circolante (ctDNA) eseguito localmente.
3. Devono aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il loro tipo di tumore o, a giudizio dello sperimentatore, sarebbe improbabile che traggano ulteriori benefici clinicamente significativi da una terapia standard appropriata di cura.

4. Deve avere lesioni misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 mediante tomografia computerizzata (CT) con contrasto (risonanza magnetica (MRI), se il paziente è allergico ai mezzi di contrasto).

   • La malattia misurabile può trovarsi nel campo della precedente irradiazione; tuttavia, devono essere trascorse almeno 3 settimane tra il completamento della radioterapia e la scansione di base che documenta lo stato della malattia.
   • La malattia ossea è considerata radiologicamente misurabile solo se è presente almeno il 50% di componente litica.

   NOTA: la malattia ossea costituita solo da lesione blastica non è considerata misurabile.

   NOTA: nella Fase 1a, i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile.

5. Il tessuto tumorale fresco o d'archivio deve essere disponibile per valutare i biomarcatori rilevanti. È preferibile il blocco FFPE fissato in formalina e incluso in paraffina oppure è richiesto un minimo di 3 vetrini FFPE non colorati di un blocco archiviato.

   NOTA: i campioni citologici ottenuti da aspirati con ago sottile o biopsie con spazzolamento non sono sufficienti.

   NOTA: Fase 1a e 1b: i pazienti sono inoltre incoraggiati a sottoporsi a biopsia tumorale pre-trattamento.

6. Deve avere un performance status adeguato, Appendice D.

   o Punteggio Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

7. Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale e disposto a registrare l'aderenza quotidiana al prodotto in sperimentazione.

8. Deve avere parametri di laboratorio adeguati al basale:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,2 x 109/L.
   • Emoglobina maggiore o uguale a (≥) 9 g/dl.
   • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) inferiori o uguali a (≤) 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche).
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale [meno di (<) 2,5 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert documentata o < 3,0 x ULN per pazienti per i quali il livello di bilirubina indiretta suggerisce una fonte extraepatica di aumento].
   • Clearance della creatinina calcolata superiore a (>) 60 ml/min. Per calcolare la clearance della creatinina deve essere utilizzato il peso corporeo effettivo (ad esempio utilizzando la formula di Cockcroft-Gault).

   Per i pazienti con un indice di massa corporea (BMI) > 30 Kg/m2, deve essere invece utilizzato il peso corporeo magro.

   • Parametri di coagulazione accettabili: fibrinogeno ≥ 1,5 g/dL o tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 X ULN istituzionale, o rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 X ULN istituzionale o entro l'intervallo target se un paziente è in terapia anticoagulante profilattica .
   • Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL.
9. Deve avere un'aspettativa di vita > 12 settimane secondo il giudizio clinico dello sperimentatore.

10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e un test di gravidanza aggiuntivo prima della prima dose.

    NOTA: il test di gravidanza positivo può verificarsi in circa il 10% dei pazienti affetti da cancro, che sono altrimenti in postmenopausa. Ciò è dovuto alla gonadotropina corionica umana (HCG) secreta da alcuni tipi di tumore come il cancro dell’ovaio o del colon-retto (CRC), anche nelle donne in postmenopausa. Un test quantitativo deve essere eseguito nelle pazienti con un test di gravidanza su siero positivo, altrimenti ritenute in postmenopausa.

11. I maschi e le femmine in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Questi includono, ma non sono limitati a:

    o Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all’inibizione dell’ovulazione (ad es. intravaginale o transdermica).

    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (ad es. iniettabili o impiantabili).
    • Dispositivo intrauterino.
    • Occlusione tubarica bilaterale.
    • Partner vasectomizzato.
    • È prevista l'astinenza sessuale (definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio). La vera astinenza avviene quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (Astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintomi termici, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).

    NOTA: un paziente non è considerato in età fertile se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:

    • ha subito un'isterectomia, una salpingectomia bilaterale o una ovariectomia bilaterale.
    • Età ≥ a 60 anni ed è amenorroica.
    • Età < 60 anni e amenorrea da ≥ 12 mesi (incluse mestruazioni irregolari o spotting) in assenza di farmaci che inducono uno stato di menopausa e presenta insufficienza ovarica come indicato dai livelli sierici di estradiolo e ormone follicolo-stimolante.

    NOTA: ai pazienti di sesso maschile verrà consigliato di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio dello studio e di non donare lo sperma fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.

12. Deve essere in grado di comprendere e rispettare le condizioni del protocollo e deve aver letto e compreso il modulo di consenso e fornito il consenso informato scritto.

    Valutazione degli effetti degli alimenti: criteri di inclusione specifici

13. Deve essere in grado di consumare un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico entro 30 minuti.
14. Deve essere in grado di digiunare per un minimo di 10 ore. Criteri di inclusione specifici per la Fase 1b e la Fase 2
15. Il paziente deve aver ricevuto almeno una ma non più di due linee precedenti di chemioterapia citotossica sistemica in contesto localmente avanzato o metastatico.
16. Lo stato delle mutazioni KRAS G12D verrà effettuato in un laboratorio centrale scelto dallo Sponsor.

Criteri di esclusione:

Un paziente non è idoneo a partecipare allo studio se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:

1. Terapia antitumorale concomitante [chemioterapia, anticorpi monoclonali, terapia mirata, terapia ormonale o agenti sperimentali] entro il minore tra 28 giorni o 5 emivite prima del giorno 1 dello studio.

   NOTA: il paziente deve accettare di non partecipare ad altri studi clinici interventistici durante la partecipazione a questo studio durante il trattamento in studio.

   NOTA: sono ammessi i pazienti sottoposti a terapia di ablazione ormonale per cancro al seno o cancro alla prostata refrattario agli ormoni.

   NOTA: i pazienti che partecipano a sondaggi o studi osservazionali sono idonei a partecipare a questo studio.

2. Declino acuto significativo dello stato clinico, tra cui:

   -Diminuzione del PS ECOG a >1 tra la visita basale ed entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.

   -Perdita di peso ≥10% durante lo screening.

3. Presenza di metastasi attive o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate.

   NOTA: i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale asintomatiche o stabili sono idonei, a condizione che le metastasi al sistema nervoso centrale siano radiologicamente e clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).

4. Tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 Grado ≤ 1, o ai livelli dettati nei criteri di ammissibilità, ad eccezione dell'alopecia.

   NOTA: le tossicità di grado 2 o 3 derivanti da una precedente terapia antitumorale considerate irreversibili (presenti e stabili per > 6 mesi) possono essere consentite se non sono altrimenti descritte nei criteri di esclusione e dopo una consultazione tra il monitor medico e lo sperimentatore.

5. Precedente radioterapia sull'unica area di malattia misurabile, a meno che non vi sia una progressione documentata della malattia.

   NOTA: i pazienti devono aver completato il trattamento e essersi ripresi da tutte le tossicità acute correlate al trattamento prima della somministrazione della prima dose di RNK08954.

6. Presenza di malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'impossibilità di assumere farmaci per via orale, come sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione endovenosa, malattia infiammatoria gastrointestinale non controllata, ad es. Morbo di Crohn o colite ulcerosa, o qualsiasi altra grave condizione acuta o cronica che possa aumentare il rischio di partecipazione allo studio, incluso, ad es. storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ulcera peptica.

7. Malattia cardiovascolare significativa dal punto di vista medico, inclusa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica > Classe II della New York Heart Association (NYHA) nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa o storia di sindrome del QT lungo attività elettrica rappresentata graficamente su un elettrocardiogramma) o un membro della famiglia affetto da questa condizione.

   NOTA: i pazienti con un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (corretto) (ad es. sarà esclusa la dimostrazione ripetuta di un intervallo QT corretto (QTc) ≥ 470 mSec (un millesimo di secondo). È necessario utilizzare un metodo coerente di calcolo del QTc per le misurazioni del QTc di ciascun paziente. Si preferisce QTcF (formula di Fridericia).

8. Uso di farmaci concomitanti che possono potenzialmente causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con RNK08954; incluso ma non limitato a:

   • Tutti i medicinali a base di erbe (ad es. erba di San Giovanni).
   • Uso di forti inibitori della glicoproteina P polimerica) P-gp entro due settimane prima del giorno 1 dello studio.
   • Uso di potenti induttori o inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro due settimane prima del giorno 1 dello studio.
   • Uso di substrati sensibili noti 3A4 o membro C 19 (2C19) (con una finestra terapeutica ristretta) entro due settimane prima del giorno 1 dello studio.

   NOTA: altri medicinali supplementari e vitamine ricevuti dai pazienti entro 3 settimane dall'iscrizione allo studio saranno esaminati e riconosciuti o approvati dallo sperimentatore e dal monitor medico dello sponsor.

9. Gravidanza o allattamento o pianificazione dell'allattamento al seno durante lo studio o entro 6 mesi dal trattamento in studio.
10. Virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non trattato. NOTA: i pazienti con una storia nota di infezione da HIV devono avere un cluster di differenziazione 4 (CD4) + conteggio delle cellule del timo (T) (CD4+) ≥ 350 cellule/ml per essere idonei.

11. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici, trattamento antivirale o antifungino.

    NOTA: il paziente deve essere stabile dal punto di vista medico, apiretico e non assumere trattamenti antimicrobici per ≤ 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

12. Virus noto dell'epatite B o virus dell'epatite C:

    • Antigene di superficie dell'epatite B positivo (sAg dell'epatite B) (indicativo di epatite B cronica), anticorpo totale del core dell'epatite positivo con sAg dell'epatite B negativo (suggestivo di epatite B occulta).
    • Virus dell'epatite C (HCV) Rilevabile acido ribonucleico (RNA) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) (indicativo di epatite C attiva) o anticorpo dell'epatite C positivo (Hep C Ab).

    NOTA: il test allo screening non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato dallo sperimentatore.

    NOTA: i pazienti con una storia di epatite B o C sono ammessi se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) o l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) non sono rilevabili.

13. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del farmaco in studio.
14. Altre condizioni, malattie psichiatriche/situazioni sociali o qualsiasi altro disturbo medico grave e non controllato secondo il parere dello sperimentatore che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio.

Fase 1b e Fase 2 Criteri di esclusione specifici 15. Anamnesi di altri tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, del cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o di altri tumori solidi trattati in modo curativo con la sola chirurgia o con la chirurgia più radioterapia senza evidenza di malattia per> 2 anni.

16.Precedente trattamento con KRAS G12D o inibitore Pan KRAS.

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