Une étude du RNK08954 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées avec KRAS ((Kirsten Rat Sarcoma) G12D Mutation (TRIAD1)

Critères d'intégration :

1. Doit être âgé de 18 ans ou plus.
2. Doit avoir une tumeur maligne localement avancée ou métastatique documentée pathologiquement hébergeant des mutations KRAS G12D identifiées par le séquençage de l'acide désoxyribonucléique (ADN) des tissus tumoraux ou de l'acide désoxyribonucléique circulant (ADNc) effectué localement.
3. Doit avoir déjà reçu un traitement standard approprié à son type de tumeur ou, de l'avis de l'investigateur, il est peu probable qu'il tire un bénéfice cliniquement significatif d'un traitement standard approprié.

4. Doit présenter des lésions mesurables selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 par tomodensitométrie (TDM) avec contraste (imagerie par résonance magnétique (IRM), si le patient est allergique aux produits de contraste).

   • La maladie mesurable peut se situer dans le domaine de l'irradiation préalable ; cependant, au moins 3 semaines doivent s'être écoulées entre la fin de la radiothérapie et l'analyse de base documentant l'état de la maladie.
   • La maladie osseuse n’est considérée comme mesurable radiologiquement que si elle comporte au moins 50 % de composante lytique.

   REMARQUE : La maladie osseuse constituée uniquement d'une lésion blastique n'est pas considérée comme mesurable.

   REMARQUE : en phase 1a, les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable.

5. Du tissu tumoral archivé ou frais doit être disponible pour évaluer les biomarqueurs pertinents. Un bloc FFPE fixé au formol et inclus en paraffine est préféré, ou un minimum de 3 lames FFPE non colorées d'un bloc archivé est requis.

   REMARQUE : les échantillons cytologiques provenant d’aspirations à l’aiguille fine ou de biopsies au brossage ne suffisent pas.

   REMARQUE : Phases 1a et 1b : les patients sont en outre encouragés à subir une biopsie tumorale avant le traitement.

6. Doit avoir un statut de performance adéquat, annexe D.

   o Score de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Doit être capable de prendre des médicaments par voie orale et disposé à enregistrer l'observance quotidienne du produit expérimental.

8. Doit avoir des paramètres de laboratoire adéquats au départ :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,2 x 109/L.
   • Hémoglobine supérieure ou égale à (≥) 9 g/dL.
   • Numération plaquettaire ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) inférieures ou égales à (≤) 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques).
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle [moins de (<) 2,5 x LSN pour les patients présentant un syndrome de Gilbert documenté ou < 3,0 x LSN pour les patients pour lesquels le taux de bilirubine indirecte suggère une source d'élévation extrahépatique].
   • Clairance de la créatinine calculée supérieure à (>) 60 ml/min. Le poids corporel réel doit être utilisé pour calculer la clairance de la créatinine (par exemple en utilisant la formule Cockcroft-Gault).

   Pour les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2, le poids corporel maigre doit être utilisé à la place.

   • Paramètres de coagulation acceptables : Fibrinogène ≥ 1,5 g/dL, ou temps de céphaline partielle (PTT) ≤ 1,5 X LSN institutionnel, ou rapport international normalisé (INR) < 1,5 X LSN institutionnel ou dans la plage cible si un patient suit un traitement anticoagulant prophylactique. .
   • Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL.
9. Doit avoir une espérance de vie> 12 semaines selon le jugement clinique de l'enquêteur.

10. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif lors du dépistage et un test de grossesse supplémentaire avant la première dose.

    REMARQUE : Un test de grossesse positif peut survenir chez environ 10 % des patientes atteintes d'un cancer, qui sont par ailleurs ménopausées. Cela est dû à la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) sécrétée par certains types de tumeurs comme le cancer de l'ovaire ou colorectal (CCR), même chez les femmes ménopausées. Un test quantitatif doit être effectué chez les patientes dont le test de grossesse sérique est positif, sinon considérées comme ménopausées.

11. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Ceux-ci incluent, sans toutefois s'y limiter :

    o Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (c.-à-d. intravaginale ou transdermique).

    • Contraception hormonale uniquement progestative associée à une inhibition de l'ovulation (c.-à-d. injectable ou implantable).
    • Dispositif intra-utérin.
    • Occlusion tubaire bilatérale.
    • Partenaire vasectomisé.
    • L'abstinence sexuelle (définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude) est prévue. La véritable abstinence est celle où elle correspond au mode de vie préféré et habituel du patient. (Abstinence périodique [par ex. calendrier, ovulation, méthodes de traitement des symptômes, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables).

    REMARQUE : Une patiente n’est pas considérée comme en âge de procréer si l’un des critères suivants est rempli :

    • a subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale.
    • Âge ≥ à 60 ans et aménorrhée.
    • Âge < 60 ans et aménorrhée depuis ≥ 12 mois (y compris l'absence de règles irrégulières ou de microrragies) en l'absence de tout médicament induisant un état ménopausique et présente une insuffisance ovarienne comme l'indiquent les taux sériques d'estradiol et d'hormone folliculo-stimulante.

    REMARQUE : Il sera conseillé aux patients de sexe masculin de prendre des dispositions pour la congélation des échantillons de sperme avant le début de l'étude et de ne pas donner de sperme avant 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.

12. Doit être capable de comprendre et de respecter les conditions du protocole et doit avoir lu et compris le formulaire de consentement et fourni un consentement éclairé écrit.

    Évaluation des effets sur les aliments - Critères d'inclusion spécifiques

13. Doit être capable de manger un repas standardisé riche en graisses et en calories dans les 30 minutes.
14. Doit être capable de jeûner pendant au moins 10 heures. Phase 1b et Phase 2 Critères d'inclusion spécifiques
15. Le patient doit avoir reçu au moins une mais pas plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique systémique dans un contexte localement avancé ou métastatique.
16. Le statut des mutations KRAS G12D sera effectué dans un laboratoire central choisi par le sponsor.

Critères d'exclusion :

Un patient n'est pas éligible pour participer à l'étude si l'un des critères suivants est rempli :

1. Traitement anticancéreux concomitant [chimiothérapie, anticorps monoclonaux, thérapie ciblée, hormonothérapie ou agents expérimentaux] dans le moindre des 28 jours ou 5 demi-vies avant le jour 1 de l'étude.

   REMARQUE : Le patient doit accepter de ne participer à aucune autre étude clinique interventionnelle pendant sa participation à cet essai pendant le traitement à l'étude.

   REMARQUE : les patients recevant un traitement d'ablation hormonal pour un cancer du sein ou un cancer de la prostate hormono-réfractaire sont autorisés.

   REMARQUE : Les patients participant à des enquêtes ou à des études observationnelles sont éligibles pour participer à cette étude.

2. Déclin aigu significatif de l’état clinique, notamment :

   -Diminution de l'ECOG PS à> 1 entre la visite de référence et dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude.

   -Perte de poids ≥10 % lors du dépistage.

3. Présence de métastases actives ou symptomatiques du système nerveux central (SNC) non traitées.

   REMARQUE : Les patients présentant des métastases asymptomatiques ou stables du SNC sont éligibles, à condition que les métastases du SNC soient radiologiquement et cliniquement stables pendant au moins 2 semaines avant l'inscription, ou avec une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).

4. Toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme n'ayant pas été résolues selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 Grade ≤ 1, ou aux niveaux dictés dans les critères d'éligibilité, à l'exception de l'alopécie.

   REMARQUE : les toxicités de grade 2 ou 3 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur qui sont considérées comme irréversibles (présentes et stables pendant > 6 mois) peuvent être autorisées si elles ne sont pas autrement décrites dans les critères d'exclusion et après une consultation entre le moniteur médical et l'investigateur.

5. Radiothérapie préalable à la seule zone de maladie mesurable, sauf en cas de progression documentée de la maladie.

   REMARQUE : Les patients doivent avoir terminé le traitement et récupéré de toutes les toxicités aiguës liées au traitement avant l'administration de la première dose de RNK08954.

6. Présence d'une maladie du tractus gastro-intestinal (GI) entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, comme un syndrome de malabsorption, un besoin d'alimentation intraveineuse, une maladie gastro-intestinale inflammatoire incontrôlée, par ex. La maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse, ou toute autre maladie aiguë ou chronique grave pouvant augmenter le risque de participation à l'étude, notamment, par ex. antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, ulcère gastroduodénal.

7. Maladie cardiovasculaire médicalement significative, y compris insuffisance cardiaque congestive symptomatique > classe II de la New York Heart Association (NYHA), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative ou antécédents de syndrome du QT long (syndrome du QT long) ou antécédents dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude. activité électrique représentée graphiquement sur un électrocardiogramme) ou un membre de la famille atteint de cette maladie.

   REMARQUE : les patients présentant un allongement initial marqué de l'intervalle QT/QTc (corrigé) (par ex. la démonstration répétée d'un intervalle QT (QTc) corrigé ≥ 470 mSec (un millième de seconde) sera exclue. Une méthode cohérente de calcul du QTc doit être utilisée pour les mesures du QTc de chaque patient. QTcF (formule de Fridericia) est préféré.

8. Utilisation concomitante de médicaments susceptibles de provoquer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec le RNK08954 ; y compris, mais sans s'y limiter :

   • Tous les médicaments à base de plantes (par ex. millepertuis).
   • Utilisation d'inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P polymère) P-gp dans les deux semaines précédant le premier jour de l'étude.
   • Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les deux semaines précédant le jour 1 de l'étude.
   • Utilisation de substrats sensibles connus au membre 3A4 ou C member 19 (2C19) (avec une fenêtre thérapeutique étroite) dans les deux semaines précédant le jour 1 de l'étude.

   REMARQUE : les autres médicaments supplémentaires et vitamines reçus par les patients dans les 3 semaines suivant l'inscription à l'étude seront examinés et reconnus ou approuvés par l'enquêteur et le moniteur médical du sponsor.

9. Grossesse ou allaitement ou projet d'allaiter pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant le traitement à l'étude.
10. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non traité. REMARQUE : Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le VIH doivent avoir un nombre de cellules de différenciation 4 (CD4)+ thymus (T) (CD4+) ≥ 350 cellules/mL pour être éligibles.

11. Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique, un traitement antiviral ou antifongique.

    REMARQUE : Le patient doit être médicalement stable, apyrétique et ne pas prendre de traitement antimicrobien pendant ≤ 3 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

12. Virus connu de l’hépatite B ou virus de l’hépatite C :

    • Antigène de surface de l'hépatite B positif (Hep B sAg) (indicatif d'une hépatite B chronique), anticorps de base total de l'hépatite positif avec Hep B sAg négatif (évocateur d'une hépatite B occulte).
    • Virus de l'hépatite C (VHC) Acide ribonucléique (ARN) détectable par réaction en chaîne par polymérase (PCR) (indiquant une hépatite C active) ou anticorps anti-hépatite C positif (Hep C Ab).

    REMARQUE : les tests de dépistage ne sont pas requis sauf indication clinique de l'enquêteur.

    REMARQUE : Les patients ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont autorisés si l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ou l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) sont indétectables.

13. Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude.
14. Autres conditions, maladies psychiatriques/situations sociales ou tout autre trouble médical grave incontrôlé de l'avis de l'enquêteur qui limiterait le respect des exigences de l'étude.

Phase 1b et Phase 2 Critères d'exclusion spécifiques 15. Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique correctement traité, d'un cancer in situ du col de l'utérus traité curativement ou d'autres tumeurs solides traitées curativement par chirurgie seule ou par chirurgie plus radiothérapie sans signe de maladie pendant > 2 ans.

16. Traitement préalable avec l'inhibiteur de KRAS G12D ou Pan KRAS.

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