Een onderzoek naar RNK08954 bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren met KRAS ((Kirsten Rat-sarcoom) G12D-mutatie (TRIAD1)

Inclusiecriteria:

1. Moet 18 jaar of ouder zijn.
2. Moet een pathologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteit hebben die KRAS G12D-mutaties herbergt, geïdentificeerd door deoxyribonucleïnezuur (DNA) sequencing van tumorweefsels of circulerend deoxyribonucleïnezuur (ctDNA), lokaal uitgevoerd.
3. Moeten eerder een standaardtherapie hebben gekregen die geschikt is voor hun tumortype, of het is, naar de mening van de onderzoeker, onwaarschijnlijk dat zij verder klinisch betekenisvol voordeel zullen halen uit een passende standaardbehandeling.

4. Moet meetbare laesie(s) hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 via computertomografie (CT)-scan met contrast (magnetic resonance imaging (MRI), als de patiënt allergisch is voor contrastmiddelen).

   • Meetbare ziekte kan zich voordoen op het gebied van eerdere bestraling; er moeten echter ten minste drie weken zijn verstreken tussen de voltooiing van de bestralingstherapie en de basislijnscan die de ziektestatus documenteert.
   • Botziekte wordt alleen radiologisch meetbaar geacht als er minimaal 50% lytische component aanwezig is.

   OPMERKING: Botziekte die uitsluitend uit blastische laesies bestaat, wordt niet als meetbaar beschouwd.

   OPMERKING: in fase 1a moeten patiënten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben.

5. Voor het beoordelen van relevante biomarkers moet archief- of vers tumorweefsel beschikbaar zijn. De voorkeur gaat uit naar een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) blok, of er zijn minimaal 3 ongekleurde FFPE-glaasjes van één gearchiveerd blok vereist.

   OPMERKING: cytologiemonsters van fijne naaldaspiraten of borstelbiopten zijn niet voldoende.

   OPMERKING: Fase 1a en 1b: Patiënten worden bovendien aangemoedigd om voorafgaand aan de behandeling een tumorbiopsie te ondergaan.

6. Moet een adequate prestatiestatus hebben, bijlage D.

   o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)-score van 0 of 1.

7. Moet orale medicatie kunnen innemen en bereid zijn de dagelijkse therapietrouw aan het onderzoeksproduct te registreren.

8. Moet bij aanvang adequate laboratoriumparameters hebben:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,2 x 109/l.
   • Hemoglobine groter dan of gelijk aan (≥) 9 g/dl.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x 109/l.
   • Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) kleiner dan of gelijk aan (≤) 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) (≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen).
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN [minder dan (<) 2,5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerd Gilbert-syndroom of < 3,0 x ULN voor patiënten bij wie de indirecte bilirubinespiegel een extrahepatische bron van verhoging suggereert].
   • Berekende creatinineklaring groter dan (>) 60 ml/min. Voor het berekenen van de creatinineklaring moet het werkelijke lichaamsgewicht worden gebruikt (bijvoorbeeld met behulp van de Cockcroft-Gault-formule).

   Voor patiënten met een Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m2 moet in plaats daarvan mager lichaamsgewicht worden gebruikt.

   • Aanvaardbare stollingsparameters: fibrinogeen ≥ 1,5 g/dl, of partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x institutionele ULN, of internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 x institutionele ULN of binnen het streefbereik als een patiënt profylactische antistollingstherapie krijgt .
   • Serumalbumine ≥ 3,0 g/dl.
9. Moet een levensverwachting hebben van > 12 weken volgens het klinische oordeel van de onderzoeker.

10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest ondergaan en vóór de eerste dosis een aanvullende zwangerschapstest ondergaan.

    OPMERKING: Een positieve zwangerschapstest kan voorkomen bij ongeveer 10% van de kankerpatiënten die anders postmenopauzaal zijn. Dit komt door humaan choriongonadotrofine (HCG) dat wordt uitgescheiden door sommige tumortypen, zoals eierstokkanker of colorectale kanker (CRC), zelfs bij postmenopauzale vrouwen. Er moet een kwantitatieve test worden uitgevoerd bij patiënten met een positieve serumzwangerschapstest, waarvan anders wordt aangenomen dat ze postmenopauzaal zijn.

11. Mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

    o Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (d.w.z. intravaginaal of transdermaal).

    • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (d.w.z. injecteerbaar of implanteerbaar).
    • Intra-uterien apparaat.
    • Bilaterale tubale occlusie.
    • Gevasectomiseerde partner.
    • Er wordt seksuele onthouding beoogd (gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen). Er is sprake van echte onthouding als dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptoom-thermische, post-ovulatiemethoden] en onttrekkingsmethoden zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden).

    OPMERKING: Er wordt niet aangenomen dat een patiënt zwanger kan worden als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

    • een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan.
    • Leeftijd ≥ tot 60 jaar en amenorroïsch.
    • Leeftijd < 60 jaar en al ≥ 12 maanden amenorroe (waaronder geen onregelmatige menstruatie of spotting) bij afwezigheid van medicatie die een menopauze induceert en ovariumfalen zoals aangegeven door de serumestradiol- en follikelstimulerende hormoonspiegels.

    OPMERKING: Mannelijke patiënten wordt geadviseerd om vóór aanvang van het onderzoek regelingen te treffen voor het invriezen van spermamonsters, en geen sperma te doneren tot zes maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling.

12. Moet de voorwaarden van het protocol kunnen begrijpen en naleven en moet het toestemmingsformulier hebben gelezen en begrepen en schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven.

    Beoordeling van het voedseleffect - Specifieke inclusiecriteria

13. Moet binnen 30 minuten een gestandaardiseerde vetrijke en calorierijke maaltijd kunnen eten.
14. Je moet minimaal 10 uur kunnen vasten. Fase 1b en Fase 2 Specifieke inclusiecriteria
15. De patiënt moet ten minste één maar niet meer dan twee eerdere lijnen systemische cytotoxische chemotherapie hebben gekregen in een lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting.
16. De status van KRAS G12D-mutaties zal worden uitgevoerd in een door de sponsor gekozen centraal laboratorium.

Uitsluitingscriteria:

Een patiënt komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan een van de volgende criteria wordt voldaan:

1. Gelijktijdige antikankertherapie [chemotherapie, monoklonale antilichamen, gerichte therapie, hormonale therapie of onderzoeksgeneesmiddelen] binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden vóór onderzoeksdag 1.

   OPMERKING: De patiënt moet ermee instemmen niet deel te nemen aan andere interventionele klinische onderzoeken tijdens zijn deelname aan dit onderzoek tijdens de onderzoeksbehandeling.

   OPMERKING: patiënten die hormonale ablatietherapie krijgen voor borstkanker of hormoonongevoelige prostaatkanker zijn toegestaan.

   OPMERKING: Patiënten die deelnemen aan enquêtes of observationele onderzoeken komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

2. Significante acute daling van de klinische status, waaronder:

   - Daling van de ECOG PS naar >1 tussen het basisbezoek en binnen 72 uur vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

   -Gewichtsverlies van ≥10% tijdens screening.

3. Aanwezigheid van actieve of symptomatische onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

   OPMERKING: Patiënten met asymptomatische of stabiele CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat de CZS-metastasen radiologisch en klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, of op een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of gelijkwaardig).

4. Onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet verdwenen volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, graad ≤ 1, of volgens de niveaus die zijn vastgelegd in de geschiktheidscriteria, met uitzondering van alopecia.

   OPMERKING: Graad 2 of 3 toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie die als onomkeerbaar worden beschouwd (aanwezig en stabiel gedurende >6 maanden) kunnen worden toegestaan ​​als ze niet anders worden beschreven in de uitsluitingscriteria en na overleg tussen de medische monitor en de onderzoeker.

5. Voorafgaande radiotherapie op het enige meetbare ziektegebied, tenzij er sprake is van gedocumenteerde ziekteprogressie.

   OPMERKING: Patiënten moeten de behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van alle acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten vóór toediening van de eerste dosis RNK08954.

6. Aanwezigheid van ziekten van het maag-darmkanaal die onvermogen veroorzaken om orale medicatie in te nemen, zoals malabsorptiesyndroom, behoefte aan intraveneuze voeding, ongecontroleerde inflammatoire maag-darmziekten, b.v. De ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, of enige andere ernstige acute of chronische aandoening die het risico op deelname aan het onderzoek kan verhogen, waaronder b.v. geschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforaties, maagzweren.

7. Huidig ​​of voorgeschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de deelname aan de studie van medisch significante hart- en vaatziekten, waaronder symptomatisch congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse II, instabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, of een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom (de hartritmestoornis). elektrische activiteit zoals weergegeven op een elektrocardiogram) of een familielid met deze aandoening.

   OPMERKING: patiënten met een duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval (gecorrigeerd) bij baseline (bijv. herhaalde demonstratie van een gecorrigeerd QT (QTc)-interval ≥ 470 mSec (een duizendste van een seconde) wordt uitgesloten. Voor de QTc-metingen van elke patiënt moet een consistente methode voor QTc-berekening worden gebruikt. QTcF (formule van Fridericia) heeft de voorkeur.

8. Gebruik van gelijktijdige medicatie die het potentieel heeft om klinisch relevante geneesmiddelinteracties met RNK08954 te veroorzaken; inclusief maar niet beperkt tot:

   • Alle kruidengeneesmiddelen (bijv. Sint-Janskruid).
   • Gebruik van sterke remmers van polymere P-glycoproteïne) P-gp binnen twee weken vóór onderzoeksdag 1.
   • Gebruik van sterke inductoren of remmers van Cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) binnen twee weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1.
   • Gebruik van bekende 3A4- of C-lid 19 (2C19)-gevoelige substraten (met een smal therapeutisch venster) binnen twee weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1.

   OPMERKING: andere aanvullende medicijnen en vitamines die de patiënten binnen 3 weken na deelname aan het onderzoek ontvangen, zullen worden beoordeeld en erkend of goedgekeurd door de onderzoeker en de sponsor Medical Monitor.

9. Zwangerschap of borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na de onderzoeksbehandeling.
10. Onbehandeld humaan immunodeficiëntievirus (HIV). OPMERKING: Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie moeten een cluster van differentiatie 4 (CD4)+ thymus (T)-cel (CD4+)-aantal ≥ 350 cellen/ml hebben om in aanmerking te komen.

11. Actieve infectie die systemische antibiotica, antivirale of antischimmelbehandeling vereist.

    OPMERKING: De patiënt moet medisch stabiel en koortsig zijn en gedurende ≤ 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen antimicrobiële behandeling ondergaan.

12. Bekend hepatitis B-virus of hepatitis C-virus:

    • Positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen (Hep B sAg) (indicatief voor chronische hepatitis B), positief Hepatitis totaal kernantilichaam met negatief Hep B sAg (suggestief voor occulte hepatitis B).
    • Detecteerbaar Hepatitis C-virus (HCV) Ribonucleïnezuur (RNA) door polymerasekettingreactie (PCR) (indicatief voor actieve Hepatitis C), of positief Hepatitis C-antilichaam (Hep C Ab).

    OPMERKING: testen tijdens de screening is niet vereist, tenzij dit klinisch geïndiceerd is door de onderzoeker.

    OPMERKING: Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B of C zijn toegestaan ​​als het DNA van het hepatitis B-virus (HBV) of het RNA van het hepatitis C-virus (HCV) niet detecteerbaar zijn.

13. Bekende overgevoeligheid voor één van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Andere aandoeningen, psychiatrische aandoeningen/sociale situaties of andere ernstige ongecontroleerde medische stoornissen die naar de mening van de onderzoeker de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Fase 1b en Fase 2 Specifieke uitsluitingscriteria 15. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ baarmoederhalskanker of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld door alleen een operatie of een operatie plus radiotherapie zonder tekenen van ziekte gedurende >2 jaar.

16. Voorafgaande behandeling met KRAS G12D of Pan KRAS-remmer.

-