En studie av RNK08954 i emner med avanserte solide svulster med KRAS ((Kirsten Rat Sarcoma) G12D-mutasjon (TRIAD1)

Inkluderingskriterier:

1. Må være 18 år eller eldre.
2. Må ha patologisk dokumentert lokalt avansert eller metastatisk malignitet som huser KRAS G12D-mutasjoner identifisert gjennom deoksyribonukleinsyre (DNA) sekvensering av tumorvev eller sirkulerende deoksyribonukleinsyre (ctDNA) utført lokalt.
3. Må ha mottatt tidligere standardbehandling som er egnet for deres svulsttype, eller etter etterforskerens oppfatning vil det være usannsynlig å få ytterligere klinisk meningsfull nytte av passende standardbehandlingsterapi.

4. Må ha målbar(e) lesjon(er) i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1 ved computertomografi (CT) skanning med kontrast (magnetisk resonanstomografi (MRI), hvis pasienten er allergisk mot kontrastmidler).

   • Målbar sykdom kan være innen tidligere bestråling; det må imidlertid ha gått minst 3 uker mellom fullført strålebehandling og baseline-skanningen som dokumenterer sykdomsstatus.
   • Beinsykdom anses som radiologisk målbar bare hvis det er minst 50 % lytisk komponent.

   MERK: Beinsykdom som kun består av blastisk lesjon anses ikke som målbar.

   MERK: i fase 1a må pasienter ha målbar eller evaluerbar sykdom.

5. Arkivert eller ferskt tumorvev må være tilgjengelig for evaluering av relevante biomarkører. Formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk foretrekkes, eller minimum 3 ufargede FFPE-objektglass av en arkivert blokk er nødvendig.

   MERK: cytologiprøver fra finnålsaspirater eller børstebiopsier er ikke tilstrekkelig.

   MERK: Fase 1a og 1b: Pasienter oppfordres i tillegg til å gjennomgå tumorbiopsi før behandling.

6. Må ha tilstrekkelig ytelsesstatus, vedlegg D.

   o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) poengsum på 0 eller 1.

7. Må kunne ta orale medisiner og være villig til å registrere daglig tilslutning til undersøkelsesproduktet.

8. Må ha tilstrekkelige laboratorieparametre ved baseline:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,2 x 109/L.
   • Hemoglobin større enn eller lik (≥) 9 g/dL.
   • Blodplateantall ≥ 75 x 109/L.
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) mindre enn eller lik (≤) 2,5 x øvre normalgrense (ULN) (≤ 5 x ULN i nærvær av levermetastaser).
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell ULN [mindre enn (<) 2,5 x ULN for pasienter med dokumentert Gilberts syndrom eller < 3,0 x ULN for pasienter der det indirekte bilirubinnivået antyder en ekstrahepatisk kilde til forhøyelse].
   • Beregnet kreatininclearance større enn (>) 60 ml/min. Faktisk kroppsvekt skal brukes for å beregne kreatininclearance (f.eks. ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen).

   For pasienter med en kroppsmasseindeks (BMI) > 30 kg/m2 bør mager kroppsvekt brukes i stedet.

   • Akseptable koagulasjonsparametere: Fibrinogen ≥ 1,5 g/dL, eller delvis tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 X institusjonell ULN, eller internasjonalt normalisert forhold (INR) < 1,5 X institusjonell ULN eller innenfor målområdet hvis en pasient er på profylaktisk antikoagulantbehandling .
   • Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
9. Må ha forventet levealder på > 12 uker i henhold til etterforskerens kliniske vurdering.

10. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening og ekstra graviditetstest før første dose.

    MERK: Positiv graviditetstest kan forekomme hos omtrent 10 % av kreftpasientene, som ellers er postmenopausale. Dette skyldes humant koriongonadotropin (HCG) som skilles ut av enkelte tumortyper som eggstokkreft eller tykktarmskreft (CRC), selv hos postmenopausale kvinner. En kvantitativ test bør utføres hos pasienter med en positiv serumgraviditetstest, ellers antatt å være postmenopausal.

11. Menn og kvinner i fertil alder må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Disse inkluderer, men ikke begrenset til:

    o Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (dvs. intravaginalt eller transdermalt).

    • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (dvs. injiserbar eller implanterbar).
    • Intrauterin enhet.
    • Bilateral tubal okklusjon.
    • Vasektomisert partner.
    • Seksuell avholdenhet (definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene) er ment. Den sanne avholdenhet er når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptom-termiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder).

    MERK: En pasient anses ikke i fertil alder hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:

    • har hatt hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi.
    • Alder ≥ til 60 år og er amenoréisk.
    • Alder < 60 år og har vært amenoréisk i ≥12 måneder (inkludert ingen uregelmessig menstruasjon eller flekker) i fravær av medisiner som induserer en menopausal tilstand og har ovariesvikt som indikert av serum østradiol og follikkelstimulerende hormonnivåer.

    MERK: Mannlige pasienter vil bli bedt om å sørge for frysing av sædprøver før studiestart, og ikke donere sæd før 6 måneder etter avsluttet studiebehandling.

12. Må kunne forstå og etterleve vilkårene i protokollen og må ha lest og forstått samtykkeskjemaet og gitt skriftlig informert samtykke.

    Mateffektvurdering – spesifikke inkluderingskriterier

13. Må kunne spise et standardisert måltid med høyt fettinnhold og kaloririkt måltid innen 30 minutter.
14. Må kunne faste i minimum 10 timer. Fase 1b og Fase 2 Spesifikke inklusjonskriterier
15. Pasienten må ha mottatt minst én men ikke mer enn to tidligere linjer med systemisk cytotoksisk kjemoterapi i lokalt avansert eller metastatisk setting.
16. Status for KRAS G12D-mutasjoner vil bli utført i et sentralt laboratorium valgt av sponsoren.

Ekskluderingskriterier:

En pasient er ikke kvalifisert til å delta i studien hvis noen av følgende kriterier er oppfylt:

1. Samtidig kreftbehandling [kjemoterapi, monoklonale antistoffer, målrettet terapi, hormonbehandling eller undersøkelsesmidler] innen minst 28 dager eller 5 halveringstider før studiedag 1.

   MERK: Pasienten må godta å ikke delta i andre intervensjonelle kliniske studier under deltakelsen i denne studien mens de er på studiebehandling.

   MERK: Pasienter som får hormonell ablasjonsbehandling for brystkreft eller hormonrefraktær prostatakreft er tillatt.

   MERK: Pasienter som deltar i undersøkelser eller observasjonsstudier er kvalifisert til å delta i denne studien.

2. Betydelig akutt nedgang i klinisk status inkludert:

   - Nedgang i ECOG PS til >1 mellom baseline-besøk og innen 72 timer før start av studiebehandling.

   -Vekttap på ≥10 % under screening.

3. Tilstedeværelse av aktive eller symptomatiske ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

   MERK: Pasienter med asymptomatiske eller stabile CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at CNS-metastasene er radiologisk og klinisk stabile i minst 2 uker før innmelding, eller på en stabil eller synkende dose på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).

4. Uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som ikke løst i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 Grade ≤ 1, eller til nivåer diktert i kvalifikasjonskriteriene, med unntak av alopecia.

   MERK: Grad 2 eller 3 toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling som anses som irreversible (tilstede og stabile i >6 måneder) kan tillates hvis de ikke på annen måte er beskrevet i eksklusjonskriteriene og etter en konsultasjon mellom medisinsk monitor og etterforsker.

5. Forutgående strålebehandling til det eneste området med målbar sykdom, med mindre det er dokumentert sykdomsprogresjon.

   MERK: Pasienter må ha fullført behandling og kommet seg etter alle akutte behandlingsrelaterte toksisiteter før administrering av den første dosen av RNK08954.

6. Tilstedeværelse av sykdom i mage-tarmkanalen (GI) som forårsaker manglende evne til å ta orale medisiner, slik som malabsorpsjonssyndrom, behov for intravenøs næring, ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom, f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, eller enhver annen alvorlig akutt eller kronisk tilstand som kan øke risikoen for studiedeltakelse inkludert f.eks. historie med abdominal fistel, GI-perforasjon, magesår.

7. Nåværende eller historie innen 6 måneder før studieregistrering av medisinsk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert symptomatisk kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi eller en historie med lang QT-syndrom (hjertets elektrisk aktivitet som tegnet på et elektrokardiogram) eller et familiemedlem med denne tilstanden.

   MERK: pasienter med en markert baseline-forlengelse av QT/QTc (korrigert) intervall (f. gjentatt demonstrasjon av et korrigert QT (QTc) intervall ≥ 470 msek (en tusendels sekund) vil bli ekskludert. En konsistent metode for QTc-beregning må brukes for hver pasients QTc-målinger. QTcF (Fridericias formel) foretrekkes.

8. Bruk av samtidig medisinering som har potensial til å forårsake klinisk relevante legemiddelinteraksjoner med RNK08954; inkludert, men ikke begrenset til:

   • Alle urtemedisiner (f.eks. johannesurt).
   • Bruk av sterke hemmere av polymert P-glykoprotein) P-gp innen to uker før studiedag 1.
   • Bruk av sterke induktorer eller hemmere av Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) innen to uker før studiedag 1.
   • Bruk av kjente 3A4- eller C-medlem 19 (2C19)-sensitive substrater (med et smalt terapeutisk vindu) innen to uker før studiedag 1.

   MERK: andre tilleggsmedisiner, vitaminer mottatt av pasientene innen 3 uker etter studieregistreringen vil bli gjennomgått og anerkjent eller godkjent av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor.

9. Graviditet eller amming eller planlegger å amme under studien eller innen 6 måneder etter studiebehandling.
10. Ubehandlet humant immunsviktvirus (HIV). MERK: Pasienter med en kjent historie med HIV-infeksjon bør ha en gruppe med differensiering 4 (CD4)+ thymus (T)-celle (CD4+) ≥ 350 celler/ml for å være kvalifisert.

11. Aktiv infeksjon som krever systemisk antibiotika, antiviral eller antifungal behandling.

    MERK: Pasienten må være medisinsk stabil, afebril og ikke ta antimikrobiell behandling i ≤ 3 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

12. Kjent hepatitt B-virus, eller hepatitt C-virus:

    • Positivt hepatitt B overflateantigen (Hep B sAg) (indikerende på kronisk hepatitt B), positivt hepatitt totalt kjerneantistoff med negativ Hep B sAg (antyder okkult hepatitt B).
    • Detekterbart hepatitt C-virus (HCV) Ribonukleinsyre (RNA) ved polymerasekjedereaksjon (PCR) (indikerende på aktiv hepatitt C), eller positivt hepatitt C-antistoff (Hep C Ab).

    MERK: testing ved screening er ikke nødvendig med mindre det er klinisk indisert av etterforskeren.

    MERK: Pasienter med en historie med hepatitt B eller C er tillatt hvis hepatitt B-virus (HBV) DNA eller hepatitt C-virus (HCV) RNA ikke kan påvises.

13. Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i studiemedisinen.
14. Andre forhold, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner eller andre alvorlige ukontrollerte medisinske lidelser etter utrederens oppfatning som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

Fase 1b og fase 2 Spesifikke eksklusjonskriterier 15. Anamnese med andre maligniteter bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster kurativt behandlet ved kirurgi alene eller kirurgi pluss strålebehandling uten tegn på sykdom i >2 år.

16. Tidligere behandling med KRAS G12D eller Pan KRAS-hemmer.

-