類上皮血管内皮腫の観察研究

類上皮血管内皮腫 (EHE) は非常にまれです (発生率 < 1/1000,000)。 転座した血管性軟部肉腫。 この病気は人生の 40 歳代で発生率が高くなり、女性でより一般的に診断され、妊娠中に発症すると報告されています。

EHEでは2つの特異的な転座が同定されており、これは今日の診断の特徴となっている。すなわち、PDZモチーフを有する転写共活性化因子（TAZ）と、症例のほぼ90％に存在するカルモジュリン結合転写活性化因子1（CAMTA1）との融合である。 Yes 関連タンパク質 (YAP) と転写因子 E3 (TFE3) 遺伝子の融合(YAP-TFE3) は患者の約 10% に見られます。 YAP と TAZ は、Hippo 経路における明確に定義された下流エフェクターです。 YAP/TAZの強制的な活性化はEHEを促進し、転移や線維症などのがん表現型の重要な側面に寄与すると考えられています。

ほとんどの場合、EHE は診断時に多病巣性または転移性として現れ、肺、肝臓、骨がより一般的に関与します。 臨床経過は、時間が経っても自然に安定する症例から、非常に攻撃的で急速に致死的な症例まで多岐にわたります。 胸水、リンパ節転移、病理学的特徴（核の多形性、有糸分裂像、壊死の存在）は転帰の悪化と関連すると報告されているが、生物学的および分子的な予測因子はまだ不足している。 特に、漿膜の関与を呈する EHE のサブグループがあり、典型的には慢性的な微熱、体重減少、無力症、食欲不振、重度の疾患に関連した痛み（モルヒネよりも抗炎症性鎮痛剤に反応しやすい）、および呼吸困難を伴います。パフォーマンスが非常に悪いようです。 この提示を維持する生物学的根拠は完全に不明です。

現在のところ、さまざまな部位での原発性疾患と転移性疾患の両方について、特有の EHE 放射線学的特徴の包括的な説明を提供する文献は存在せず、それらの潜在的な予後的役割については検討されていません。 さらに、局所疾患を有する外科治療を受けた EHE 患者の最適な定期的な追跡調査方針を示す公表されたデータはなく、定期的な追跡調査スケジュールは施設によって異なります。 遠隔転移を患っている場合の画像検査の適切な頻度も決定されていない。

また、放射線学的進行の定義と EHE における治療反応の評価も依然として大きな課題です。 漿膜液貯留の出現または悪化、漿膜関与の変化、および増殖の遅い変異体における短期間でのサイズの限定的な増加は、疾患進行に関する固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）の定義では直ちに捕捉されません。 このため、このような基準の使用はこの複雑な疾患では不十分であり、進行の認識と治療開始の遅れにつながる可能性があります。 同様に、治療中の EHE で頻繁に観察される、漿膜液貯留の改善、サイズの 30% 未満の縮小、および放射線検査と症状の相関関係は、治療反応を評価する際に考慮される必要があります。

現地では手術が治療の中心となっています。 積極的な監視は、自然に安定している、または無症候性のゆっくりと進行する病気の患者にとって合理的な戦略であり、症候性または進行性の症例に対して治療を保留します。

進行性EHEにおける従来の化学療法に関するデータは、症例報告と単一施設での経験に限定されており、成人型軟部肉腫に一般的に使用される薬剤の役割が限定的であることを示唆している。 パゾパニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブを単独または化学療法と組み合わせて使用​​する抗血管新生薬、およびアパチニブを使用すると、活性の兆候が報告されています。 この疾患の特殊な自然史のため、抗血管新生剤および/または免疫調節剤の価値も研究されており、シロリムス、サリドマイド、インターフェロン、およびセレコキシブでの反応が報告されています。

利用可能な有効な治療法がないため、EHE は無視された疾患であり、特により悪性度の高い EHE 変異体に罹患している患者にとって、新たな潜在的に活性な化合物の同定は注目されていません。 この目的を達成するには、疾患の進行の背後にあるもの、「炎症性」疾患の発現、および若い女性集団における疾患の有病率を特定することが非常に重要であると思われる。

いくつかの証拠により、ヒト腫瘍の病理生物学における局所および/または全身レベルでの炎症の重要性が強調されています。 実際、炎症は、腫瘍を支持する免疫微小環境を確立することによって、腫瘍の進行、転移、および治療結果に影響を与える可能性があります。 これらのプロセスは、体循環を介して局所的または遠隔的に生物学的作用を発揮するさまざまなサイトカインやホルモンによって媒介されます。

エストロゲンシグナル伝達は、いくつかの受容体タンパク質を介して媒介されます。 古典的な ERα および ERβ に加えて、膜結合型 G タンパク質共役エストロゲン受容体 (GPER) はエストロゲンのゲノム効果と非ゲノム効果の両方を媒介し、乳がんなどの他の腫瘍の発生に関与していると考えられています。 興味深いことに、GPER 刺激は、Hippo 経路の主要なエフェクターとして YAP と TAZ を活性化します。 インスリン様成長因子-1（IGF-1）も GPER の発現と機能を調節することが示されており、成長因子と ER 間のクロストークを示唆しています。 腫瘍生物学と腫瘍への反応を適切に再現できる、翻訳可能なヒト EHE 前臨床モデルの利用可能性臨床腫瘍の治療は、革新的で効果的な治療法の開発に役立つと考えられます。 患者由来異種移植片 (PDX) モデルは、元の臨床腫瘍の元の組織形態学的および分子的特徴を保存します。 我々は以前、さまざまな軟部肉腫の組織型（孤立性線維性腫瘍、類上皮肉腫、脱分化脂肪肉腫）のPDXで得られた前臨床データと、いくつかの細胞毒性薬および分子標的薬の活性に関する臨床結果との間の一貫性を実証し、抗腫瘍効果についての新たな洞察を提供した。さまざまな組み合わせが、新しい臨床試験の設計に役立ちました。

マイクロRNA (miRNA) は、転写後レベルで遺伝子発現を負に制御する小さな非コードRNAです。 数種類のヒト癌における miRNA の調節解除が証明されており、組織検体と血液検体の両方で確実に検出できる可能性があるため、新規癌バイオマーカーとして miRNA の評価が促進されています 21。 EHE における miRNA の発現と機能については、現時点では情報がありません。