Epithelioid Haemangioendothelioma Observational Study

Epithelioid hemangioendothelioma (EHE) er et ekstremt sjeldent (insidensrate < 1/1000.000), translokert, vaskulær bløtvevssarkom. Det viser et utvalg av forekomst i det fjerde tiåret av livet, og det er mer vanlig diagnostisert hos kvinner, med rapportert sykdomsdebut under graviditet.

To spesifikke translokasjoner er identifisert i EHE, som representerer et kjennetegn ved diagnose i dag: fusjonen av transcriptional co-activator med et PDZ-motiv (TAZ) med Calmodulin Binding Transcription Activator 1 (CAMTA1) som er til stede i nesten 90 % av tilfellene, og fusjonen av Yes-assosiert protein (YAP) og transkripsjonsfaktor E3 (TFE3) gener (YAP-TFE3), som finnes hos rundt 10 % av pasientene. YAP og TAZ er veldefinerte nedstrøms effektorer i Hippo-banen. Tvunget aktivering av YAP/TAZ antas å drive EHE og bidra til nøkkelaspekter ved kreftfenotypen, inkludert metastaser og fibrose.

De fleste ganger presenterer EHE seg som multifokal eller metastatisk ved diagnose, med lunge, lever og bein som oftest involvert. Det kliniske forløpet spenner fra tilfeller som er naturlig stabile over tid til svært aggressive og raskt dødelige. Pleural effusjon, lymfeknutemetastaser og patologiske trekk (kjernepleomorfisme, mitotiske figurer og tilstedeværelse av nekrose) har blitt rapportert å være assosiert med et verre utfall, men biologiske og molekylære prediktorer mangler fortsatt. Spesielt er det en undergruppe av EHE som viser seg med serosal involvering, typisk assosiert med kronisk mild feber, vekttap, asteni, anoreksi, alvorlig sykdomsrelatert smerte (mer respons på antiinflammatoriske smertestillende midler som morfin) og dyspné som ser ut til å fungere veldig dårlig. Det biologiske grunnlaget for denne presentasjonen er helt ukjent.

Per i dag er det ingen rapporter tilgjengelig i litteraturen som gir en omfattende beskrivelse av de særegne EHE radiologiske egenskapene, både for primær og metastatisk sykdom på forskjellige steder, og deres potensielle prognostiske rolle har ikke blitt utforsket. I tillegg er det ingen publiserte data som indikerer den optimale rutinemessige oppfølgingspolitikken for kirurgisk behandlede EHE-pasienter med lokalisert sykdom, og rutinemessige oppfølgingsplaner varierer på tvers av institusjoner. Den passende frekvensen av bildediagnostikk i tilfeller med fjernmetastaser gjenstår også å bestemme.

Definisjonen av radiologisk progresjon og vurdering av behandlingsrespons i EHE er fortsatt store utfordringer. Utseendet eller forverringen av serosal effusjon, endringene i serosal involvering og den begrensede økningen i størrelse over et kort tidsintervall i saktevoksende varianter blir ikke umiddelbart fanget opp av Response Evaluation Criteria for Solid Tumor (RECIST) definisjon for sykdomsprogresjon. Dette gjør bruken av slike kriterier utilfredsstillende i denne komplekse sykdommen og kan potensielt føre til en forsinkelse i progresjonsgjenkjenning og behandlingsstart. Tilsvarende, som ofte observeres ved EHE under behandling, bør forbedring av serosal effusjon, reduksjon i størrelse <30 % og korrelasjon mellom radiologi og symptomer tas i betraktning ved vurdering av behandlingsrespons.

Kirurgi er bærebjelken i omsorgen i den lokale setting. Aktiv overvåking kan være en rimelig strategi for pasienter med naturlig stabil eller asymptomatisk, sakte progredierende sykdom, som reserverer medisinsk behandling til symptomatiske eller progressive tilfeller.

Data om konvensjonell kjemoterapi ved avansert EHE er begrenset til kasusrapporter og erfaringer fra enkeltinstitusjoner og antyder en begrenset rolle for legemidlene som vanligvis brukes i bløtvevssarkomer av voksen type. Tegn på aktivitet er rapportert ved bruk av anti-angiogene midler, inkludert pazopanib, sorafenib, bevacizumab, alene eller i kombinasjon med kjemoterapi, og apatinib. På grunn av sykdommens særegne naturhistorie, har også verdien av antiangiogene og/eller immunmodulerende midler blitt undersøkt, med responser beskrevet med sirolimus, thalidomid, interferon og celecoxib.

I mangel av aktiv behandling er EHE en neglisjert sykdom, og identifisering av nye potensielt aktive forbindelser, spesielt for pasienter som er rammet av den mer aggressive EHE-varianten. For dette formål ser det ut til å være av stor betydning å identifisere hva som ligger bak sykdomsprogresjon, den "inflammatoriske" sykdomspresentasjonen og forekomsten av sykdommen i den kvinnelige unge befolkningen.

Flere bevis har fremhevet betydningen av betennelse på lokalt og/eller systemisk nivå i human tumorpatobiologi. Faktisk kan betennelse påvirke tumorprogresjon, metastase og terapeutisk utfall ved å etablere et tumorstøttende immunmikromiljø. Disse prosessene formidles gjennom en rekke cytokiner og hormoner som utøver sine biologiske handlinger enten lokalt eller fjernt via systemisk sirkulasjon.

Østrogensignalering formidles via flere reseptorproteiner. I tillegg til den klassiske ERα og ERβ, medierer den membranbundne G-proteinkoblede østrogenreseptoren (GPER) både de genomiske og ikke-genomiske effektene av østrogen og har vært involvert i utviklingen av andre svulster som brystkreft. Interessant nok aktiverer GPER-stimulering YAP og TAZ som nøkkeleffektorer for Hippo-banen. Insulinlignende vekstfaktor-1(IGF-1) har også vist seg å regulere GPER-ekspresjon og funksjon, noe som tyder på en krysstale mellom vekstfaktorer og ER. Tilgjengeligheten av oversettbare prekliniske modeller av human EHE, i stand til å rekapitulere tumorbiologi og respons på behandling av de kliniske svulstene, fremstår som instrumentell for utviklingen av innovative og effektive behandlinger. Pasientavledede xenograft (PDX)-modeller bevarer de opprinnelige histomorfologiske og molekylære egenskapene til de opprinnelige kliniske svulstene. Vi har tidligere demonstrert konsistensen mellom prekliniske data innhentet på PDX-er av forskjellige bløtvevssarkomhistotyper (enkel fibrøs svulst, epithelioid sarkom og dedifferensiert liposarkom) og kliniske resultater angående aktiviteten til flere cytotoksiske og molekylært målrettede legemidler, noe som gir ny innsikt i antitumoreffekten. av forskjellige kombinasjoner som var medvirkende til å designe nye kliniske studier.

MikroRNA (miRNA) er små ikke-kodende RNA som negativt regulerer genuttrykk på post-transkripsjonelt nivå. Deres påviste deregulering i flere typer kreft hos mennesker, og muligheten til å bli pålitelig oppdaget i både vev og blodprøver, har foranlediget vurderingen av miRNA som nye kreftbiomarkører21. Ingen informasjon er foreløpig tilgjengelig om miRNA-uttrykk og funksjon i EHE.