Observační studie epiteloidního hemangioendoteliomu

Epiteloidní hemangioendoteliom (EHE) je velmi vzácný (výskyt < 1/1000 000), translokovaný, vaskulární sarkom měkkých tkání. Ukazuje četnost výskytu ve 4. dekádě života a je častěji diagnostikována u žen, přičemž onemocnění začíná během těhotenství.

V EHE byly identifikovány dvě specifické translokace, které představují charakteristický znak v dnešní diagnostice: fúze transkripčního koaktivátoru s motivem PDZ (TAZ) s kalmodulinovým vazebným transkripčním aktivátorem 1 (CAMTA1), který je přítomen v téměř 90 % případů, a fúzi genů pro protein spojený s Yes (YAP) a transkripční faktor E3 (TFE3) (YAP-TFE3), které lze nalézt asi u 10 % pacientů. YAP a TAZ jsou dobře definované downstream efektory v hroší dráze. Předpokládá se, že nucená aktivace YAP/TAZ řídí EHE a přispívá ke klíčovým aspektům fenotypu rakoviny, včetně metastáz a fibrózy.

Ve většině případů se EHE při diagnóze projevuje jako multifokální nebo metastatický, přičemž častěji se jedná o plíce, játra a kosti. Klinický průběh se pohybuje od případů přirozeně stabilních v čase až po případy vysoce agresivní a rychle smrtelné. Bylo hlášeno, že pleurální výpotek, metastázy v lymfatických uzlinách a patologické rysy (nukleární pleomorfismus, mitotické obrazce a přítomnost nekrózy) jsou spojeny s horším výsledkem, ale biologické a molekulární prediktory stále chybí. Konkrétně existuje podskupina EHE projevující se serózním postižením, typicky spojené s chronickou mírnou horečkou, úbytkem hmotnosti, astenií, anorexií, těžkou bolestí související s onemocněním (citlivější na protizánětlivé léky proti bolesti než morfin) a dyspnoe, která zdá se, že funguje velmi špatně. Biologický základ této prezentace je zcela neznámý.

K dnešnímu dni nejsou v literatuře dostupné žádné zprávy poskytující komplexní popis zvláštních radiologických rysů EHE, jak pro primární, tak pro metastatické onemocnění na různých místech, a jejich potenciální prognostická role nebyla prozkoumána. Kromě toho nejsou k dispozici žádné publikované údaje, které by naznačovaly optimální politiku rutinního sledování chirurgicky léčených pacientů s EHE s lokalizovaným onemocněním a rutinní schémata sledování se mezi institucemi liší. Je také ponecháno na určení vhodné frekvence zobrazení v případech trpících vzdálenými metastázami.

Velkým problémem zůstává také definice radiologické progrese a hodnocení léčebné odpovědi u EHE. Výskyt nebo zhoršení serózního výpotku, změny v serózním postižení a omezený nárůst velikosti v krátkém časovém intervalu u pomalu rostoucích variant nejsou rychle zachyceny definicí kritérií pro hodnocení odpovědi na solidní nádor (RECIST) pro progresi onemocnění. To činí použití těchto kritérií u této komplexní choroby neuspokojivým a mohlo by potenciálně vést ke zpoždění rozpoznání progrese a zahájení léčby. Podobně je třeba při hodnocení odpovědi na léčbu vzít v úvahu, že je často pozorován u EHE při léčbě, zlepšení serózního výpotku, zmenšení velikosti <30 % a korelace mezi radiologií a symptomy.

Chirurgie je hlavním pilířem péče v místním prostředí. Aktivní sledování může být rozumnou strategií pro pacienty s přirozeně stabilním nebo asymptomatickým, pomalu progredujícím onemocněním, přičemž lékařská léčba je vyhrazena symptomatickým nebo progresivním případům.

Údaje o konvenční chemoterapii u pokročilé EHE jsou omezeny na kazuistiky a zkušenosti z jedné instituce a naznačují omezenou roli léků běžně používaných u dospělých sarkomů měkkých tkání. Známky aktivity byly hlášeny při použití antiangiogenních látek, včetně pazopanibu, sorafenibu, bevacizumabu, samotných nebo v kombinaci s chemoterapií, a apatinibu. Vzhledem ke zvláštní přirozené historii onemocnění byla také zkoumána hodnota antiangiogenních a/nebo imunomodulačních činidel, přičemž odpovědi byly popsány u sirolimu, thalidomidu, interferonu a celekoxibu.

Při absenci jakékoli dostupné aktivní léčby je EHE opomíjeným onemocněním a identifikací nových potenciálně aktivních sloučenin, zejména u pacientů postižených agresivnější variantou EHE. Za tímto účelem se zdá být velmi důležité identifikovat, co stojí za progresí onemocnění, projevem onemocnění „podobného zánětu“ a prevalencí onemocnění u mladé ženské populace.

Několik linií důkazů zdůraznilo význam zánětu na lokální a/nebo systémové úrovni v patobiologii lidských nádorů. Zánět může skutečně ovlivnit progresi nádoru, metastázy a léčebný výsledek vytvořením nádoru podporujícího imunitního mikroprostředí. Tyto procesy jsou zprostředkovány prostřednictvím různých cytokinů a hormonů, které uplatňují své biologické účinky buď lokálně, nebo vzdáleně prostřednictvím systémové cirkulace.

Estrogenová signalizace je zprostředkována prostřednictvím několika receptorových proteinů. Kromě klasických ERa a ERp zprostředkovává na membráně vázaný estrogenový receptor spřažený s G-proteinem (GPER) genomické i negenomické účinky estrogenu a je zapojen do vývoje dalších nádorů, jako je rakovina prsu. Je zajímavé, že stimulace GPER aktivuje YAP a TAZ jako klíčové efektory hroší dráhy. Bylo také prokázáno, že inzulínu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) reguluje expresi a funkci GPER, což naznačuje přeslech mezi růstovými faktory a ER. Léčba klinických nádorů se zdá být nástrojem pro vývoj inovativních a účinných léčebných postupů. Modely xenoimplantátů odvozených od pacientů (PDX) zachovávají původní histomorfologické a molekulární charakteristiky původních klinických nádorů. Již dříve jsme prokázali konzistenci mezi preklinickými údaji získanými o PDX různých histotypů sarkomů měkkých tkání (solitární fibrózní tumor, epitelioidní sarkom a dediferencovaný liposarkom) a klinickými výsledky týkajícími se aktivity několika cytotoxických a molekulárně cílených léků, což poskytuje nový pohled na protinádorový účinek různých kombinací, což bylo nástrojem pro navrhování nových klinických studií.

MikroRNA (miRNA) jsou malé nekódující RNA, které negativně regulují genovou expresi na post-transkripční úrovni. Jejich prokázaná deregulace u několika typů lidské rakoviny a možnost být spolehlivě detekovány ve vzorcích tkání i krve podnítily hodnocení miRNA jako nových biomarkerů rakoviny21. V současné době nejsou k dispozici žádné informace o expresi a funkci miRNA v EHE.