Epithelioid Haemangioendothelioma Observational Study

Epithelioid hemangioendoteliooma (EHE) on erittäin harvinainen (esiintyvyys < 1/1000 000), translokoitunut, verisuonten pehmytkudossarkooma. Se osoittaa esiintyvyyttä 4. elämän vuosikymmenellä, ja se diagnosoidaan yleisemmin naisilla, ja sairauden on raportoitu alkaneen raskauden aikana.

EHE:ssä on tunnistettu kaksi spesifistä translokaatiota, jotka edustavat tämän päivän diagnoosin tunnusmerkkiä: transkriptionaalisen koaktivaattorin fuusio PDZ-motiiviin (TAZ) Calmodulin Binding Transcription Activator 1:een (CAMTA1), jota esiintyy lähes 90 %:ssa tapauksista, ja Yes-assosioituneen proteiinin (YAP) ja transkriptiotekijä E3 (TFE3) -geenien (YAP-TFE3) fuusio, joka löytyy noin 10 prosentilta potilaista. YAP ja TAZ ovat hyvin määriteltyjä alavirran efektoreita Hippo-reitillä. YAP/TAZ:n pakkoaktivoinnin uskotaan ajavan EHE:tä ja myötävaikuttavan syövän fenotyypin keskeisiin näkökohtiin, mukaan lukien metastaasit ja fibroosi.

Useimmiten EHE esiintyy diagnoosin yhteydessä multifokaalisena tai metastaattisena, ja keuhkot, maksa ja luu ovat yleisempiä. Kliininen kulku vaihtelee luonnostaan ​​ajan mittaan pysyneistä tapauksista erittäin aggressiivisiin ja nopeasti kuolemaan johtaviin tapauksiin. Pleuraeffuusion, imusolmukkeiden etäpesäkkeiden ja patologisten ominaisuuksien (nukleaarinen pleomorfismi, mitoottiset hahmot ja nekroosin esiintyminen) on raportoitu liittyvän huonompaan lopputulokseen, mutta biologiset ja molekyyliset ennustajat puuttuvat edelleen. Erityisesti on olemassa EHE-alaryhmä, jossa esiintyy serosaalista vaikutusta, joka liittyy tyypillisesti krooniseen lievään kuumeeseen, painonpudotukseen, voimattomuuteen, ruokahaluttomuuteen, vakavaan sairauteen liittyvään kipuun (joka reagoi paremmin tulehduskipulääkkeisiin kuin morfiiniin) ja hengenahdistukseen, joka näyttää toimivan erittäin huonosti. Tämän esityksen ylläpitävä biologinen perusta on täysin tuntematon.

Toistaiseksi kirjallisuudessa ei ole saatavilla raportteja, jotka antaisivat kattavan kuvauksen erityisistä EHE-radiologisista piirteistä, sekä primaarisesta että metastaattisesta taudista eri paikoissa, eikä niiden mahdollista prognostista roolia ole tutkittu. Lisäksi ei ole julkaistu tietoja, jotka osoittaisivat optimaalisen rutiininomaisen seurantapolitiikan kirurgisesti hoidetuille EHE-potilaille, joilla on paikallinen sairaus, ja rutiininomaiset seuranta-aikataulut vaihtelevat eri laitoksissa. Sopiva kuvantamistiheys tapauksissa, joissa on kaukaisia ​​etäpesäkkeitä, on myös määritettävä.

Myös radiologisen etenemisen määrittely ja hoitovasteen arviointi EHE:ssä ovat edelleen suuria haasteita. Serosaalieffuusion ilmaantumista tai pahenemista, muutoksia seroosion osallistumisessa ja koon rajoitettua kasvua lyhyellä aikavälillä hitaasti kasvavissa muunnelmissa ei heti oteta huomioon Response Evaluation Criteria for Solid Tumor (RECIST) -määritelmässä taudin etenemiselle. Tämä tekee tällaisten kriteerien käytöstä epätyydyttävää tässä monimutkaisessa sairaudessa ja voi mahdollisesti johtaa etenemisen tunnistamisen ja hoidon aloittamisen viivästymiseen. Vastaavasti hoitovastetta arvioitaessa on otettava huomioon seroosieffuusion paraneminen, koon pieneneminen < 30 % ja radiologian ja oireiden välinen korrelaatio.

Leikkaus on hoidon peruspilari paikallisessa ympäristössä. Aktiivinen seuranta voi olla järkevä strategia potilaille, joilla on luonnostaan ​​vakaa tai oireeton, hitaasti etenevä sairaus, varaamalla lääketieteellisen hoidon oireisiin tai eteneviin tapauksiin.

Tiedot tavanomaisesta kemoterapiasta pitkälle edenneessä EHE:ssä rajoittuvat tapausraportteihin ja yksittäisten laitosten kokemuksiin ja viittaavat siihen, että aikuistyypin pehmytkudossarkoomissa yleisesti käytettyjen lääkkeiden rooli on rajallinen. Aktiivisuuden merkkejä on raportoitu käytettäessä antiangiogeenisiä lääkkeitä, mukaan lukien patsopanibi, sorafenibi, bevasitsumabi, yksin tai yhdessä kemoterapian kanssa ja apatinibi. Taudin omituisen luonnollisen historian vuoksi on myös tutkittu antiangiogeenisten ja/tai immunomoduloivien aineiden arvoa, ja vasteita on kuvattu sirolimuusin, talidomidin, interferonin ja selekoksibin kanssa.

Koska aktiivista hoitoa ei ole saatavilla, EHE on laiminlyöty sairaus ja uusien potentiaalisesti aktiivisten yhdisteiden tunnistaminen erityisesti potilaille, jotka kärsivät aggressiivisemmasta EHE-variantista. Tätä tarkoitusta varten näyttää olevan erittäin tärkeää tunnistaa taudin etenemisen taustalla olevat syyt, "tulehduksellisen" taudin esitystapa ja taudin esiintyvyys nuorten naisten keskuudessa.

Useat todisteet ovat korostaneet tulehduksen merkitystä paikallisella ja/tai systeemisellä tasolla ihmisen kasvainten patobiologiassa. Itse asiassa tulehdus voi vaikuttaa kasvaimen etenemiseen, etäpesäkkeisiin ja terapeuttiseen lopputulokseen luomalla kasvainta tukevan immuuni-mikroympäristön. Näitä prosesseja välittävät useat eri sytokiinit ja hormonit, jotka toteuttavat biologisia vaikutuksiaan joko paikallisesti tai etäisesti systeemisen verenkierron kautta.

Estrogeenisignalointi välittyy useiden reseptoriproteiinien kautta. Klassisen ERa:n ja ERp:n lisäksi kalvoon sitoutunut G-proteiiniin kytketty estrogeenireseptori (GPER) välittää sekä estrogeenin genomisia että ei-genomisia vaikutuksia, ja se on osallisena muiden kasvainten, kuten rintasyövän, kehittymisessä. Mielenkiintoista on, että GPER-stimulaatio aktivoi YAP:n ja TAZ:n virtahepopolun tärkeimpinä vaikuttajina. Insuliinin kaltaisen kasvutekijän 1:n (IGF-1) on myös osoitettu säätelevän GPER:n ilmentymistä ja toimintaa, mikä viittaa kasvutekijöiden ja ER:iden väliseen ristiinkuulumiseen. Käännettävien ihmisen EHE:n prekliinisten mallien saatavuus, jotka pystyvät kiteyttämään kasvaimen biologian ja vasteen oikein kliinisten kasvainten hoidossa, näyttää olevan tärkeä innovatiivisten ja tehokkaiden hoitojen kehittämisessä. Potilasperäiset ksenograftimallit (PDX) säilyttävät peräisin olevien kliinisten kasvainten alkuperäiset histomorfologiset ja molekyyliset ominaisuudet. Olemme aiemmin osoittaneet johdonmukaisuuden prekliinisten tietojen, jotka on saatu erilaisten pehmytkudossarkooman histotyyppien (yksinäinen kuitukasvain, epitelioidisarkooma ja dedifferentioitunut liposarkooma) PDX-soluista, ja useiden sytotoksisten ja molekulaarisesti kohdistettujen lääkkeiden aktiivisuutta koskevien kliinisten tulosten välillä. eri yhdistelmiä, jotka auttoivat suunnittelemaan uusia kliinisiä tutkimuksia.

MikroRNA:t (miRNA:t) ovat pieniä ei-koodaavia RNA:ita, jotka säätelevät negatiivisesti geeniekspressiota transkription jälkeisellä tasolla. Niiden todistettu sääntelyn purkaminen useissa ihmisen syövän tyypeissä ja mahdollisuus havaita luotettavasti sekä kudos- että verinäytteistä ovat saaneet miRNA:t arvioimaan uusina syövän biomarkkereina21. MiRNA:n ilmentymisestä ja toiminnasta EHE:ssä ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoa.