Étude observationnelle sur l'hémangioendothéliome épithélioïde

L'hémangioendothéliome épithélioïde (EHE) est un cas ultra-rare (taux d'incidence < 1/1000.000), Sarcome des tissus mous vasculaires transférés. Son incidence est plus élevée au cours de la 4e décennie de la vie et elle est plus fréquemment diagnostiquée chez les femmes, la maladie apparaissant pendant la grossesse.

Deux translocations spécifiques ont été identifiées dans l'EHE, représentant aujourd'hui une caractéristique diagnostique : la fusion du co-activateur transcriptionnel à motif PDZ (TAZ) avec le Calmodulin Binding Transcription Activator 1 (CAMTA1) qui est présent dans près de 90 % des cas, et la fusion des gènes de la protéine associée au Oui (YAP) et du facteur de transcription E3 (TFE3) (YAP-TFE3), que l'on retrouve chez environ 10 % des patients. YAP et TAZ sont des effecteurs en aval bien définis dans la voie Hippo. On pense que l’activation forcée de YAP/TAZ stimule l’EHE et contribue à des aspects clés du phénotype du cancer, notamment les métastases et la fibrose.

La plupart du temps, l'EHE se présente comme multifocale ou métastatique au moment du diagnostic, les poumons, le foie et les os étant les plus fréquemment impliqués. L'évolution clinique va de cas naturellement stables dans le temps à ceux très agressifs et rapidement mortels. Il a été rapporté que l'épanchement pleural, les métastases ganglionnaires et les caractéristiques pathologiques (pléomorphisme nucléaire, figures mitotiques et présence de nécrose) sont associés à une issue plus défavorable, mais les prédicteurs biologiques et moléculaires font toujours défaut. En particulier, il existe un sous-groupe d'EHE présentant une atteinte séreuse, généralement associée à une fièvre chronique légère, une perte de poids, une asthénie, une anorexie, une douleur sévère liée à la maladie (plus sensible aux analgésiques anti-inflammatoires que la morphine) et à une dyspnée qui semble fonctionner très mal. La base biologique sur laquelle repose cette présentation est complètement inconnue.

À ce jour, il n'existe aucun rapport disponible dans la littérature fournissant une description complète des caractéristiques radiologiques particulières de l'EHE, tant pour les maladies primaires que métastatiques sur différents sites, et leur rôle pronostique potentiel n'a pas été exploré. De plus, il n'existe aucune donnée publiée indiquant la politique de suivi de routine optimale des patients EHE traités chirurgicalement présentant une maladie localisée et les calendriers de suivi de routine diffèrent selon les établissements. La fréquence appropriée de l'imagerie en cas de métastases à distance reste également à déterminer.

Aussi, la définition de la progression radiologique et l’évaluation de la réponse au traitement dans l’EHE restent des défis majeurs. L'apparition ou l'aggravation d'un épanchement séreux, les modifications de l'implication séreuse et l'augmentation limitée de la taille sur un court intervalle de temps dans les variantes à croissance lente ne sont pas rapidement capturées par la définition des critères d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides (RECIST) pour la progression de la maladie. Cela rend l’utilisation de tels critères insatisfaisante dans cette maladie complexe et pourrait potentiellement entraîner un retard dans la reconnaissance de la progression et le début du traitement. De même, étant fréquemment observée dans les EHE sous traitement, l'amélioration de l'épanchement séreux, la réduction de la taille <30 % et la corrélation entre la radiologie et les symptômes doivent être prises en compte lors de l'évaluation de la réponse au traitement.

La chirurgie est le pilier des soins en milieu local. La surveillance active peut constituer une stratégie raisonnable pour les patients présentant une maladie naturellement stable ou asymptomatique à évolution lente, réservant le traitement médical aux cas symptomatiques ou évolutifs.

Les données sur la chimiothérapie conventionnelle dans l'EHE avancée se limitent à des rapports de cas et à des expériences dans un seul établissement et suggèrent un rôle limité pour les médicaments couramment utilisés dans les sarcomes des tissus mous de type adulte. Des signes d'activité ont été rapportés avec l'utilisation d'anti-angiogéniques, notamment le pazopanib, le sorafenib, le bevacizumab, seuls ou en association avec une chimiothérapie, et l'apatinib. En raison de l'histoire naturelle particulière de la maladie, la valeur des agents antiangiogéniques et/ou immunomodulateurs a également été explorée, avec des réponses décrites avec le sirolimus, la thalidomide, l'interféron et le célécoxib.

En l’absence de tout traitement actif disponible, l’EHE est une maladie négligée et l’identification de nouveaux composés potentiellement actifs, en particulier pour les patients affectés par la variante EHE plus agressive. À cette fin, il semble revêtir une importance majeure d'identifier ce qui se cache derrière la progression de la maladie, la présentation de la maladie « de type inflammatoire » et la prévalence de la maladie dans la population féminine jeune.

Plusieurs sources de données ont mis en évidence l’importance de l’inflammation au niveau local et/ou systémique dans la pathobiologie des tumeurs humaines. En effet, l’inflammation peut influencer la progression tumorale, les métastases et les résultats thérapeutiques en établissant un microenvironnement immunitaire favorable à la tumeur. Ces processus sont médiés par diverses cytokines et hormones qui exercent leurs actions biologiques localement ou à distance via la circulation systémique.

La signalisation des œstrogènes est médiée par plusieurs protéines réceptrices. En plus des classiques ERα et ERβ, le récepteur membranaire des œstrogènes couplés aux protéines G (GPER) médie les effets génomiques et non génomiques des œstrogènes et a été impliqué dans le développement d’autres tumeurs telles que le cancer du sein. Fait intéressant, la stimulation GPER active YAP et TAZ en tant qu’effecteurs clés de la voie Hippo. Il a également été démontré que le facteur de croissance insulinomimétique 1 (IGF-1) régule l'expression et la fonction du GPER, ce qui suggère un dialogue croisé entre les facteurs de croissance et les ER. La disponibilité de modèles précliniques traduisibles d'EHE humain, capables de récapituler correctement la biologie tumorale et la réponse à le traitement des tumeurs cliniques, apparaît déterminant pour le développement de traitements innovants et efficaces. Les modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) préservent les caractéristiques histomorphologiques et moléculaires originales des tumeurs cliniques d'origine. Nous avons précédemment démontré la cohérence entre les données précliniques obtenues sur les PDX de différents histotypes de sarcomes des tissus mous (tumeur fibreuse solitaire, sarcome épithélioïde et liposarcome dédifférencié) et les résultats cliniques concernant l'activité de plusieurs médicaments cytotoxiques et moléculairement ciblés, offrant ainsi un nouvel aperçu de l'effet antitumoral. de différentes combinaisons qui ont joué un rôle déterminant dans la conception de nouveaux essais cliniques.

Les microARN (miARN) sont de petits ARN non codants qui régulent négativement l'expression des gènes au niveau post-transcriptionnel. Leur dérégulation prouvée dans plusieurs types de cancer humain et la possibilité d’être détectés de manière fiable dans des échantillons de tissus et de sang ont conduit à l’évaluation des miARN en tant que nouveaux biomarqueurs du cancer21. Aucune information n'est actuellement disponible sur l'expression et la fonction des miARN dans l'EHE.