Epithelioid Haemangioendothelioma Observational Study

Epitelioid hemangioendoteliom (EHE) är en extremt sällsynt (incidens < 1/1000 000), translokerad, vaskulär mjukdelssarkom. Det visar ett urval av incidens under det fjärde decenniet av livet, och det är vanligare diagnostiserat hos kvinnor, med rapporterad sjukdomsdebut under graviditeten.

Två specifika translokationer har identifierats i EHE, som representerar ett kännetecken i diagnos idag: fusionen av transkriptionell koaktivator med ett PDZ-motiv (TAZ) med Calmodulin Binding Transcription Activator 1 (CAMTA1) som är närvarande i nästan 90 % av fallen, och fusionen av Yes-associated Protein (YAP) och Transcription Factor E3 (TFE3) gener (YAP-TFE3), som finns hos cirka 10 % av patienterna. YAP och TAZ är väldefinierade nedströmseffektorer i Hippo-vägen. Påtvingad aktivering av YAP/TAZ tros driva EHE och bidra till nyckelaspekter av cancerfenotypen, inklusive metastaser och fibros.

Oftast uppträder EHE som multifokal eller metastaserande vid diagnos, med lunga, lever och ben som de vanligaste är involverade. Det kliniska förloppet sträcker sig från fall som är naturligt stabila över tid till de mycket aggressiva och snabbt dödliga. Pleurautgjutning, lymfkörtelmetastaser och patologiska egenskaper (nukleär pleomorfism, mitotiska figurer och förekomst av nekros) har rapporterats vara associerade med ett sämre resultat, men biologiska och molekylära prediktorer saknas fortfarande. I synnerhet finns det en undergrupp av EHE som uppvisar serosal involvering, vanligtvis förknippad med kronisk mild feber, viktminskning, asteni, anorexi, svår sjukdomsrelaterad smärta (mer känslig för antiinflammatoriska smärtstillande medel som morfin) och dyspné som verkar prestera väldigt dåligt. Den biologiska grunden för denna presentation är helt okänd.

Från och med idag finns det inga rapporter tillgängliga i litteraturen som ger en heltäckande beskrivning av de speciella EHE radiologiska egenskaperna, både för primär och metastaserad sjukdom på olika platser, och deras potentiella prognostiska roll har inte undersökts. Dessutom finns det inga publicerade data som indikerar den optimala rutinmässiga uppföljningspolicyn för kirurgiskt behandlade EHE-patienter med lokaliserad sjukdom och de rutinmässiga uppföljningsschemana skiljer sig mellan institutionerna. Lämplig frekvens av avbildning i fall som lider av fjärrmetastaser återstår också att fastställa.

Definitionen av radiologisk progression och bedömningen av behandlingssvar i EHE förblir också stora utmaningar. Utseendet eller försämringen av serosutgjutning, förändringarna i serosala inblandning och den begränsade ökningen i storlek under ett kort tidsintervall i långsamväxande varianter fångas inte omedelbart av Response Evaluation Criteria for Solid Tumor (RECIST) definition för sjukdomsprogression. Detta gör användningen av sådana kriterier otillfredsställande i denna komplexa sjukdom och kan potentiellt leda till en försening av progressionsigenkänning och behandlingsstart. På liknande sätt, som ofta observeras vid EHE under behandling, bör förbättring av serosutgjutning, minskning av storlek <30 % och korrelation mellan radiologi och symtom beaktas vid bedömning av behandlingssvar.

Kirurgi är grunden för vården i den lokala miljön. Aktiv övervakning kan vara en rimlig strategi för patienter med naturligt stabil eller asymtomatisk, långsamt progressiv sjukdom, som reserverar medicinsk behandling för symtomatiska eller progressiva fall.

Data om konventionell kemoterapi vid avancerad EHE är begränsade till fallrapporter och erfarenheter från en institution och tyder på en begränsad roll för de läkemedel som vanligtvis används vid mjukdelssarkom av vuxentyp. Tecken på aktivitet har rapporterats vid användning av anti-angiogenika, inklusive pazopanib, sorafenib, bevacizumab, ensamt eller i kombination med kemoterapi, och apatinib. På grund av sjukdomens speciella naturhistoria har värdet av antiangiogenika och/eller immunmodulerande medel också undersökts, med svar beskrivna med sirolimus, talidomid, interferon och celecoxib.

I avsaknad av någon aktiv behandling tillgänglig är EHE en försummad sjukdom, och identifieringen av nya potentiellt aktiva föreningar, särskilt för patienter som drabbats av den mer aggressiva EHE-varianten. För detta ändamål verkar det vara av stor vikt att identifiera vad som ligger bakom sjukdomsprogression, den "inflammatoriska" sjukdomspresentationen och förekomsten av sjukdomen i den kvinnliga unga befolkningen.

Flera bevis har belyst betydelsen av inflammation på lokal och/eller systemisk nivå i human tumörpatobiologi. Faktum är att inflammation kan påverka tumörprogression, metastasering och terapeutiskt resultat genom att etablera en tumörstödjande immunmikromiljö. Dessa processer förmedlas genom en mängd olika cytokiner och hormoner som utövar sina biologiska verkan antingen lokalt eller på avstånd via systemisk cirkulation.

Östrogensignalering förmedlas via flera receptorproteiner. Förutom de klassiska ERα och ERβ, förmedlar den membranbundna G-proteinkopplade östrogenreceptorn (GPER) både de genomiska och icke-genomiska effekterna av östrogen och har varit inblandad i utvecklingen av andra tumörer såsom bröstcancer. Intressant nog aktiverar GPER-stimulering YAP och TAZ som nyckeleffektorer för flodhästens väg. Insulinliknande tillväxtfaktor-1(IGF-1) har också visat sig reglera GPER-uttryck och funktion, vilket tyder på en överhörning mellan tillväxtfaktorer och ER. Tillgängligheten av översättbara prekliniska modeller av humant EHE, som på ett korrekt sätt kan rekapitulera tumörbiologi och svar på behandling av de kliniska tumörerna, verkar vara avgörande för utvecklingen av innovativa och effektiva behandlingar. Patienthärledda xenograft-modeller (PDX) bevarar de ursprungliga histomorfologiska och molekylära egenskaperna hos de ursprungliga kliniska tumörerna. Vi har tidigare visat överensstämmelsen mellan prekliniska data som erhållits på PDX av olika mjukdelssarkomhistotyper (solitär fibrös tumör, epiteloid sarkom och dedifferentierat liposarkom) och kliniska resultat avseende aktiviteten av flera cytotoxiska och molekylärt riktade läkemedel, vilket ger ny insikt om antitumöreffekten av olika kombinationer som var avgörande för att utforma nya kliniska prövningar.

MikroRNA (miRNA) är små icke-kodande RNA:n som negativt reglerar genuttryck på post-transkriptionell nivå. Deras bevisade avreglering i flera typer av human cancer, och möjligheten att tillförlitligt detekteras i både vävnads- och blodprover, har föranlett bedömningen av miRNA som nya cancerbiomarkörer21. Ingen information finns för närvarande tillgänglig om miRNA-uttryck och funktion i EHE.