Epithelioid Haemangioendothelioma Observationsundersøgelse

Epithelioid hæmangioendotheliom (EHE) er en ultrasjælden (incidensrate < 1/1000.000), translokeret, vaskulært bløddelssarkom. Det viser et udvalg af forekomst i det 4. årti af livet, og det er mere almindeligt diagnosticeret hos kvinder med rapporteret sygdomsdebut under graviditeten.

To specifikke translokationer er blevet identificeret i EHE, der repræsenterer et kendetegn ved diagnosen i dag: fusionen af ​​transkriptionel co-aktivator med et PDZ-motiv (TAZ) med Calmodulin Binding Transcription Activator 1 (CAMTA1), som er til stede i næsten 90 % af tilfældene, og fusionen af ​​Yes-associated Protein (YAP) og Transcription Factor E3 (TFE3) gener (YAP-TFE3), som kan findes hos omkring 10% af patienterne. YAP og TAZ er veldefinerede downstream effektorer i Hippo pathway. Tvunget aktivering af YAP/TAZ menes at drive EHE og bidrage til nøgleaspekter af cancerfænotypen, herunder metastaser og fibrose.

De fleste gange viser EHE sig som multifokal eller metastatisk ved diagnose, hvor lunge, lever og knogler er de mest involverede. Det kliniske forløb spænder fra tilfælde, der er naturligt stabile over tid, til de meget aggressive og hurtigt dødelige. Pleural effusion, lymfeknudemetastaser og patologiske træk (nuklear pleomorfisme, mitotiske figurer og tilstedeværelse af nekrose) er blevet rapporteret at være forbundet med et værre resultat, men biologiske og molekylære forudsigelser mangler stadig. Især er der en undergruppe af EHE med serosal involvering, typisk forbundet med kronisk mild feber, vægttab, asteni, anoreksi, alvorlige sygdomsrelaterede smerter (mere reagerende på anti-inflammatoriske smertestillende midler end morfin) og dyspnø, som virker meget dårligt. Det biologiske grundlag for denne præsentation er fuldstændig ukendt.

I dag er der ingen tilgængelige rapporter i litteraturen, der giver en omfattende beskrivelse af de ejendommelige radiologiske EHE-træk, både for primær og metastatisk sygdom på forskellige steder, og deres potentielle prognostiske rolle er ikke blevet undersøgt. Derudover er der ingen offentliggjorte data, der indikerer den optimale rutinemæssige opfølgningspolitik for kirurgisk behandlede EHE-patienter med lokaliseret sygdom, og de rutinemæssige opfølgningsplaner er forskellige på tværs af institutioner. Den passende frekvens af billeddannelse i tilfælde, der lider af fjernmetastaser, er også tilbage at blive bestemt.

Også definitionen af ​​radiologisk progression og vurderingen af ​​behandlingsrespons i EHE er fortsat store udfordringer. Forekomsten eller forværringen af ​​serosal effusion, ændringerne i serosal involvering og den begrænsede stigning i størrelse over et kort tidsinterval i langsomt voksende varianter fanges ikke øjeblikkeligt af Respons Evaluation Criteria for Solid Tumor (RECIST) definition for sygdomsprogression. Dette gør brugen af ​​sådanne kriterier utilfredsstillende i denne komplekse sygdom og kan potentielt føre til en forsinkelse i progressionsgenkendelse og behandlingsstart. Ligeledes bør der tages højde for, at der er hyppigt observeret i EHE under behandling, forbedring af serosal effusion, reduktion i størrelse <30 % og sammenhæng mellem radiologi og symptomer ved vurdering af behandlingsrespons.

Kirurgi er grundpillen i plejen i de lokale omgivelser. Aktiv overvågning kan være en rimelig strategi for patienter med naturligt stabil eller asymptomatisk, langsomt fremadskridende sygdom, der forbeholder medicinsk behandling til symptomatiske eller progressive tilfælde.

Data om konventionel kemoterapi i avanceret EHE er begrænset til case-rapporter og erfaringer fra enkeltinstitution og tyder på en begrænset rolle for de lægemidler, der almindeligvis anvendes til bløddelssarkomer af voksentype. Tegn på aktivitet er blevet rapporteret ved brug af anti-angiogene midler, herunder pazopanib, sorafenib, bevacizumab, alene eller i kombination med kemoterapi og apatinib. På grund af sygdommens særlige naturhistorie er værdien af ​​antiangiogene og/eller immunmodulerende midler også blevet undersøgt, med responser beskrevet med sirolimus, thalidomid, interferon og celecoxib.

I mangel af aktiv behandling er EHE en overset sygdom og identifikation af nye potentielt aktive stoffer, især for patienter, der er ramt af den mere aggressive EHE-variant. Til dette formål ser det ud til at være af stor betydning at identificere, hvad der ligger bag sygdomsprogression, den "inflammatorisk-lignende" sygdomspræsentation og forekomsten af ​​sygdommen i den kvindelige unge befolkning.

Adskillige beviser har fremhævet betydningen af ​​inflammation på lokalt og/eller systemisk niveau i human tumorpatobiologi. Faktisk kan inflammation påvirke tumorprogression, metastase og terapeutisk resultat ved at etablere et tumorunderstøttende immunmikromiljø. Disse processer medieres gennem en række cytokiner og hormoner, der udøver deres biologiske virkninger enten lokalt eller fjernt via systemisk cirkulation.

Østrogensignalering formidles via flere receptorproteiner. Ud over de klassiske ERα og ERβ medierer den membranbundne G-proteinkoblede østrogenreceptor (GPER) både de genomiske og ikke-genomiske virkninger af østrogen og har været impliceret i udviklingen af ​​andre tumorer såsom brystkræft. Interessant nok aktiverer GPER-stimulering YAP og TAZ som nøgleeffektorer af Hippo-banen. Insulinlignende vækstfaktor-1(IGF-1) har også vist sig at regulere GPER-ekspression og funktion, hvilket tyder på en krydstale mellem vækstfaktorer og ER'er. Tilgængeligheden af ​​oversættelige prækliniske modeller af human EHE, der er i stand til korrekt at rekapitulere tumorbiologi og respons på behandling af de kliniske tumorer, synes medvirkende til udviklingen af ​​innovative og effektive behandlinger. Patient-afledte xenograft (PDX) modeller bevarer de oprindelige histomorfologiske og molekylære karakteristika af de oprindelige kliniske tumorer. Vi har tidligere demonstreret overensstemmelsen mellem prækliniske data opnået på PDX'er af forskellige bløddelssarkomhistotyper (enkel fibrøs tumor, epithelioid sarkom og dedifferentieret liposarkom) og kliniske resultater vedrørende aktiviteten af ​​flere cytotoksiske og molekylært målrettede lægemidler, hvilket giver ny indsigt i antitumoreffekten af forskellige kombinationer, der var medvirkende til at designe nye kliniske forsøg.

MikroRNA'er (miRNA'er) er små ikke-kodende RNA'er, der negativt regulerer genekspression på post-transkriptionelt niveau. Deres dokumenterede deregulering i flere typer kræft hos mennesker og muligheden for pålideligt at blive detekteret i både vævs- og blodprøver har foranlediget vurderingen af ​​miRNA'er som nye cancerbiomarkører21. Ingen information er i øjeblikket tilgængelig om miRNA-ekspression og funktion i EHE.