Badanie obserwacyjne hemangioendothelioma nabłonkowego

Naczyniak śródbłonkowy nabłonka (EHE) jest niezwykle rzadką (częstość występowania < 1/1000 000), translokowany, naczyniowy mięsak tkanek miękkich. Wykazuje szczyt zachorowań w 4. dekadzie życia i częściej diagnozuje się go u kobiet, a początek choroby zgłaszany jest w czasie ciąży.

W EHE zidentyfikowano dwie specyficzne translokacje, stanowiące cechę charakterystyczną dzisiejszej diagnozy: fuzja koaktywatora transkrypcyjnego z motywem PDZ (TAZ) z aktywatorem transkrypcji wiążącej kalmodulinę 1 (CAMTA1), który jest obecny w prawie 90% przypadków, oraz fuzja genów białka związanego z Yes (YAP) i czynnika transkrypcyjnego E3 (TFE3) (YAP-TFE3), które można znaleźć u około 10% pacjentów. YAP i TAZ są dobrze zdefiniowanymi efektorami w szlaku Hippo. Uważa się, że wymuszona aktywacja YAP/TAZ napędza EHE i przyczynia się do kluczowych aspektów fenotypu nowotworu, w tym przerzutów i zwłóknienia.

W większości przypadków EHE w chwili rozpoznania ma charakter wieloogniskowy lub przerzutowy, przy czym częściej dotyczy płuc, wątroby i kości. Przebieg kliniczny waha się od przypadków naturalnie stabilnych w czasie do bardzo agresywnych i szybko śmiertelnych. Donoszono, że wysięk opłucnowy, przerzuty do węzłów chłonnych i cechy patologiczne (pleomorfizm jądra, figury mitotyczne i obecność martwicy) wiążą się z gorszym rokowaniem, ale nadal brakuje biologicznych i molekularnych czynników predykcyjnych. W szczególności istnieje podgrupa EHE objawiająca się zajęciem błon surowiczych, zwykle związanym z przewlekłą łagodną gorączką, utratą masy ciała, osłabieniem, anoreksją, silnym bólem związanym z chorobą (bardziej wrażliwym na przeciwzapalne leki przeciwbólowe niż morfina) i dusznością, która wydaje się działać bardzo słabo. Podstawa biologiczna podtrzymująca tę prezentację jest całkowicie nieznana.

Na dzień dzisiejszy w literaturze nie ma doniesień kompleksowo opisujących specyficzne cechy radiologiczne EHE, zarówno w przypadku choroby pierwotnej, jak i przerzutowej w różnych lokalizacjach, a ich potencjalna rola prognostyczna nie została zbadana. Ponadto nie ma opublikowanych danych wskazujących optymalną rutynową politykę obserwacji pacjentów z EHE leczonych chirurgicznie z chorobą zlokalizowaną, a harmonogramy rutynowych kontroli różnią się w zależności od instytucji. Do ustalenia pozostaje także odpowiednia częstotliwość badań obrazowych w przypadku występowania przerzutów odległych.

Głównymi wyzwaniami pozostają także definicja progresji radiologicznej i ocena odpowiedzi na leczenie w EHE. Pojawienie się lub nasilenie wysięku surowiczego, zmiany w zajęciu błony surowiczej i ograniczony wzrost rozmiaru w krótkim czasie w przypadku wolno rosnących wariantów nie są natychmiast uwzględniane w definicji progresji choroby w oparciu o kryteria oceny reakcji na guz lity (RECIST). To sprawia, że ​​stosowanie takich kryteriów jest niezadowalające w przypadku tej złożonej choroby i może potencjalnie prowadzić do opóźnienia w rozpoznaniu progresji i rozpoczęciu leczenia. Podobnie, często obserwowany w leczonym EHE, przy ocenie odpowiedzi na leczenie należy wziąć pod uwagę poprawę wysięku surowiczego, zmniejszenie rozmiaru <30% i korelację między obrazem radiologicznym a objawami.

Chirurgia jest podstawą opieki w warunkach lokalnych. Aktywny nadzór może być rozsądną strategią w przypadku pacjentów z naturalnie stabilną lub bezobjawową, powoli postępującą chorobą, zastrzegającą leczenie lecznicze dla przypadków objawowych lub postępujących.

Dane dotyczące konwencjonalnej chemioterapii w zaawansowanej EHE ograniczają się do opisów przypadków i doświadczeń pojedynczych instytucji i sugerują ograniczoną rolę leków powszechnie stosowanych w mięsakach tkanek miękkich typu dorosłego. Zgłaszano oznaki działania po zastosowaniu leków przeciwangiogennych, w tym pazopanibu, sorafenibu, bewacyzumabu, samych lub w skojarzeniu z chemioterapią, oraz apatynibu. Ze względu na specyficzny przebieg naturalny choroby zbadano także wartość leków antyangiogennych i/lub immunomodulujących, a reakcje opisano w przypadku syrolimusu, talidomidu, interferonu i celekoksybu.

Wobec braku dostępnego aktywnego leczenia EHE jest chorobą zaniedbaną, a identyfikacja nowych, potencjalnie aktywnych związków, szczególnie w przypadku pacjentów dotkniętych bardziej agresywnym wariantem EHE. W tym celu niezwykle ważne wydaje się określenie czynników odpowiedzialnych za postęp choroby, przebieg choroby o charakterze zapalnym oraz częstość występowania choroby w młodej populacji kobiet.

Kilka dowodów podkreśliło znaczenie zapalenia na poziomie lokalnym i/lub ogólnoustrojowym w patobiologii nowotworów u ludzi. Rzeczywiście, zapalenie może wpływać na progresję nowotworu, przerzuty i wyniki terapeutyczne poprzez ustanowienie mikrośrodowiska immunologicznego sprzyjającego nowotworowi. W procesach tych pośredniczą różne cytokiny i hormony, które wywierają swoje działanie biologiczne lokalnie lub zdalnie poprzez krążenie ogólnoustrojowe.

W sygnalizacji estrogenowej pośredniczy kilka białek receptorowych. Oprócz klasycznych ERα i ERβ, związany z błoną receptor estrogenowy sprzężony z białkiem G (GPER) pośredniczy zarówno w genomowym, jak i niegenomowym działaniu estrogenu i jest powiązany z rozwojem innych nowotworów, takich jak rak piersi. Co ciekawe, stymulacja GPER aktywuje YAP i TAZ jako kluczowe efektory szlaku Hippo. Wykazano również, że insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) reguluje ekspresję i funkcję GPER, co sugeruje powiązanie między czynnikami wzrostu i ER. Dostępność możliwych do przetłumaczenia przedklinicznych modeli ludzkiego EHE, zdolnych do prawidłowego podsumowania biologii nowotworu i odpowiedzi na leczenia nowotworów klinicznych, wydaje się mieć zasadnicze znaczenie dla opracowania innowacyjnych i skutecznych metod leczenia. Modele ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjenta (PDX) zachowują oryginalne cechy histomorfologiczne i molekularne powstałych nowotworów klinicznych. Wcześniej wykazaliśmy zgodność między danymi przedklinicznymi uzyskanymi na temat PDX różnych histotypów mięsaka tkanek miękkich (pojedynczy nowotwór włóknisty, mięsak nabłonkowy i odróżnicowany liposarcoma) a wynikami klinicznymi dotyczącymi aktywności kilku leków cytotoksycznych i ukierunkowanych molekularnie, zapewniając nowy wgląd w działanie przeciwnowotworowe różnych kombinacji, co odegrało kluczową rolę w projektowaniu nowatorskich badań klinicznych.

MikroRNA (miRNA) to małe, niekodujące RNA, które negatywnie regulują ekspresję genów na poziomie potranskrypcyjnym. Ich udowodniona deregulacja w kilku typach nowotworów u ludzi oraz możliwość ich wiarygodnego wykrycia zarówno w próbkach tkanek, jak i krwi, skłoniły do ​​oceny miRNA jako nowych biomarkerów raka21. Obecnie nie są dostępne żadne informacje na temat ekspresji i funkcji miRNA w EHE.