Estudio observacional de hemangioendotelioma epitelioide

El hemangioendotelioma epitelioide (EHE) es muy raro (tasa de incidencia < 1/1000.000), Sarcoma vascular de tejido blando translocado. Muestra una incidencia máxima en la cuarta década de la vida y se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres, y se informa que la enfermedad comienza durante el embarazo.

Se han identificado dos translocaciones específicas en EHE, que representan un sello distintivo en el diagnóstico actual: la fusión del coactivador transcripcional con motivo PDZ (TAZ) con el activador de transcripción de unión a calmodulina 1 (CAMTA1), que está presente en casi el 90 % de los casos. y la fusión de los genes de la proteína asociada a Sí (YAP) y del factor de transcripción E3 (TFE3) (YAP-TFE3), que se pueden encontrar en alrededor del 10% de los pacientes. YAP y TAZ son efectores posteriores bien definidos en la vía del hipopótamo. Se cree que la activación forzada de YAP/TAZ impulsa el EHE y contribuye a aspectos clave del fenotipo del cáncer, incluidas la metástasis y la fibrosis.

La mayoría de las veces, el EHE se presenta como multifocal o metastásico en el momento del diagnóstico, siendo el pulmón, el hígado y el hueso los más comúnmente afectados. El curso clínico varía desde casos naturalmente estables en el tiempo hasta aquellos altamente agresivos y rápidamente fatales. Se ha informado que el derrame pleural, las metástasis en los ganglios linfáticos y las características patológicas (pleomorfismo nuclear, figuras mitóticas y presencia de necrosis) se asocian con un peor resultado, pero aún faltan predictores biológicos y moleculares. En particular, hay un subgrupo de EHE que presenta afectación serosa, típicamente asociada con fiebre leve crónica, pérdida de peso, astenia, anorexia, dolor severo relacionado con la enfermedad (que responde mejor a los analgésicos antiinflamatorios que a la morfina) y disnea que parece funcionar muy mal. La base biológica que sustenta esta presentación es completamente desconocida.

Hasta la fecha, no hay informes disponibles en la literatura que proporcionen una descripción completa de las características radiológicas peculiares del EHE, tanto para la enfermedad primaria como para la metastásica en diferentes sitios, y no se ha explorado su posible papel pronóstico. Además, no hay datos publicados que indiquen la política de seguimiento de rutina óptima de los pacientes con EHE tratados quirúrgicamente con enfermedad localizada y los programas de seguimiento de rutina difieren entre las instituciones. También queda por determinar la frecuencia adecuada de las imágenes en los casos que padecen metástasis a distancia.

Además, la definición de progresión radiológica y la evaluación de la respuesta al tratamiento en EHE siguen siendo desafíos importantes. La aparición o el empeoramiento del derrame seroso, los cambios en la afectación serosa y el aumento limitado de tamaño durante un breve intervalo de tiempo en las variantes de crecimiento lento no se capturan rápidamente en la definición de los Criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos (RECIST) para la progresión de la enfermedad. Esto hace que el uso de dichos criterios sea insatisfactorio en esta enfermedad compleja y podría provocar un retraso en el reconocimiento de la progresión y el inicio del tratamiento. De manera similar, como se observa con frecuencia en EHE bajo tratamiento, al evaluar la respuesta al tratamiento se debe tener en cuenta la mejora del derrame seroso, la reducción del tamaño <30% y la correlación entre la radiología y los síntomas.

La cirugía es el pilar de la atención en el ámbito local. La vigilancia activa puede ser una estrategia razonable para pacientes con enfermedad naturalmente estable o asintomática y de progresión lenta, reservando el tratamiento médico a los casos sintomáticos o progresivos.

Los datos sobre la quimioterapia convencional en el EHE avanzado se limitan a informes de casos y experiencias de una sola institución y sugieren una función limitada de los fármacos comúnmente utilizados en los sarcomas de tejidos blandos de tipo adulto. Se han informado signos de actividad con el uso de antiangiogénicos, incluidos pazopanib, sorafenib, bevacizumab, solos o en combinación con quimioterapia, y apatinib. Debido a la peculiar historia natural de la enfermedad, también se ha explorado el valor de los agentes antiangiogénicos y/o inmunomoduladores, describiéndose respuestas con sirolimus, talidomida, interferón y celecoxib.

En ausencia de un tratamiento activo disponible, la EHE es una enfermedad desatendida y la identificación de nuevos compuestos potencialmente activos, especialmente para los pacientes afectados por la variante más agresiva de la EHE. Con este fin, parece de gran importancia identificar qué hay detrás de la progresión de la enfermedad, la presentación de la enfermedad "de tipo inflamatorio" y la prevalencia de la enfermedad en la población femenina joven.

Varias líneas de evidencia han resaltado la importancia de la inflamación a nivel local y/o sistémico en la patobiología de los tumores humanos. De hecho, la inflamación puede influir en la progresión del tumor, la metástasis y el resultado terapéutico al establecer un microambiente inmunológico que apoya al tumor. Estos procesos están mediados por una variedad de citoquinas y hormonas que ejercen sus acciones biológicas localmente o a distancia a través de la circulación sistémica.

La señalización de estrógenos está mediada por varias proteínas receptoras. Además de los clásicos ERα y ERβ, el receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) unido a membrana media los efectos genómicos y no genómicos del estrógeno y se ha implicado en el desarrollo de otros tumores como el cáncer de mama. Curiosamente, la estimulación GPER activa YAP y TAZ como efectores clave de la vía del hipopótamo. También se ha demostrado que el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) regula la expresión y función de GPER, lo que sugiere una interferencia entre los factores de crecimiento y los RE. La disponibilidad de modelos preclínicos traducibles de EHE humano, capaces de recapitular adecuadamente la biología del tumor y la respuesta a El tratamiento de los tumores clínicos parece fundamental para el desarrollo de tratamientos innovadores y eficaces. Los modelos de xenoinjerto derivado de paciente (PDX) conservan las características histomorfológicas y moleculares originales de los tumores clínicos de origen. Anteriormente demostramos la coherencia entre los datos preclínicos obtenidos en PDX de diferentes histotipos de sarcoma de tejidos blandos (tumor fibroso solitario, sarcoma epitelioide y liposarcoma desdiferenciado) y los resultados clínicos relacionados con la actividad de varios fármacos citotóxicos y molecularmente dirigidos, proporcionando una nueva visión del efecto antitumoral. de diferentes combinaciones que fue fundamental para diseñar nuevos ensayos clínicos.

Los microARN (miARN) son pequeños ARN no codificantes que regulan negativamente la expresión génica a nivel postranscripcional. Su comprobada desregulación en varios tipos de cáncer humano y la posibilidad de detectarlos de forma fiable tanto en muestras de tejido como de sangre han impulsado la evaluación de los miARN como nuevos biomarcadores de cáncer21. Actualmente no hay información disponible sobre la expresión y función de miARN en EHE.