Studio osservazionale sull'emangioendotelioma epitelioide

L'emangioendotelioma epitelioide (EHE) è una patologia ultra rara (tasso di incidenza < 1/1.000.000), Sarcoma vascolare dei tessuti molli traslocato. Mostra una maggiore incidenza nella quarta decade di vita ed è più comunemente diagnosticata nelle donne, con insorgenza della malattia durante la gravidanza.

Sono state identificate due traslocazioni specifiche nell'EHE, che rappresentano un segno distintivo nella diagnosi odierna: la fusione del co-attivatore trascrizionale con motivo PDZ (TAZ) con l'attivatore della trascrizione legante la calmodulina 1 (CAMTA1) che è presente in quasi il 90% dei casi, e la fusione dei geni della proteina associata al Sì (YAP) e del fattore di trascrizione E3 (TFE3) (YAP-TFE3), che possono essere trovati in circa il 10% dei pazienti. YAP e TAZ sono effettori a valle ben definiti nella via Hippo. Si ritiene che l'attivazione forzata di YAP/TAZ guidi l'EHE e contribuisca ad aspetti chiave del fenotipo del cancro, comprese metastasi e fibrosi.

Nella maggior parte dei casi, l'EHE si presenta come multifocale o metastatico al momento della diagnosi, con il coinvolgimento più frequente di polmone, fegato e ossa. Il decorso clinico spazia da casi naturalmente stabili nel tempo a quelli altamente aggressivi e rapidamente fatali. È stato riportato che il versamento pleurico, le metastasi linfonodali e le caratteristiche patologiche (pleomorfismo nucleare, figure mitotiche e presenza di necrosi) sono associati a un esito peggiore, ma mancano ancora predittori biologici e molecolari. In particolare, esiste un sottogruppo di EHE che si presenta con coinvolgimento sieroso, tipicamente associato a febbre cronica lieve, perdita di peso, astenia, anoressia, dolore grave correlato alla malattia (più reattivo agli antidolorifici antinfiammatori che alla morfina) e dispnea che sembra funzionare molto male. La base biologica che sostiene questa presentazione è completamente sconosciuta.

Ad oggi, non sono disponibili in letteratura rapporti che forniscano una descrizione completa delle peculiari caratteristiche radiologiche dell'EHE, sia per la malattia primaria che per quella metastatica in diverse sedi, e il loro potenziale ruolo prognostico non è stato esplorato. Inoltre, non ci sono dati pubblicati che indichino la politica ottimale di follow-up di routine dei pazienti con EHE trattati chirurgicamente con malattia localizzata e i programmi di follow-up di routine differiscono tra le istituzioni. Resta da determinare anche la frequenza appropriata dell'imaging nei casi affetti da metastasi a distanza.

Inoltre, la definizione di progressione radiologica e la valutazione della risposta al trattamento nell’EHE rimangono sfide importanti. La comparsa o il peggioramento del versamento sieroso, i cambiamenti nel coinvolgimento sieroso e il limitato aumento delle dimensioni in un breve intervallo di tempo nelle varianti a crescita lenta non vengono immediatamente catturati dalla definizione RECIST (Response Evaluation Criteria for Solid Tumor) per la progressione della malattia. Ciò rende l’uso di tali criteri insoddisfacente in questa malattia complessa e potrebbe potenzialmente portare a un ritardo nel riconoscimento della progressione e nell’inizio del trattamento. Allo stesso modo, essendo frequentemente osservati nell’EHE in trattamento, il miglioramento del versamento sieroso, la riduzione delle dimensioni <30% e la correlazione tra radiologia e sintomi dovrebbero essere presi in considerazione quando si valuta la risposta al trattamento.

La chirurgia è il cardine dell’assistenza in ambito locale. La sorveglianza attiva può essere una strategia ragionevole per i pazienti con malattia naturalmente stabile o asintomatica, lentamente progressiva, riservando il trattamento medico ai casi sintomatici o progressivi.

I dati sulla chemioterapia convenzionale nell’EHE avanzato sono limitati a case report ed esperienze di singoli istituti e suggeriscono un ruolo limitato per i farmaci comunemente utilizzati nei sarcomi dei tessuti molli di tipo adulto. Sono stati segnalati segni di attività con l’uso di antiangiogenici, inclusi pazopanib, sorafenib, bevacizumab, da soli o in combinazione con chemioterapia, e apatinib. A causa della peculiare storia naturale della malattia, è stato esplorato anche il valore degli agenti antiangiogenici e/o immunomodulatori, con risposte descritte con sirolimus, talidomide, interferone e celecoxib.

In assenza di un trattamento attivo disponibile, l’EHE è una malattia trascurata ed è necessario identificare nuovi composti potenzialmente attivi, soprattutto per i pazienti affetti dalla variante più aggressiva dell’EHE. A tal fine, sembra essere di grande importanza identificare cosa c'è dietro la progressione della malattia, la presentazione della malattia di tipo "infiammatorio" e la prevalenza della malattia nella popolazione giovane femminile.

Numerose linee di evidenza hanno evidenziato il significato dell’infiammazione a livello locale e/o sistemico nella patobiologia dei tumori umani. Infatti, l’infiammazione può influenzare la progressione del tumore, le metastasi e l’esito terapeutico creando un microambiente immunitario di supporto al tumore. Questi processi sono mediati da una varietà di citochine e ormoni che esercitano le loro azioni biologiche localmente o a distanza attraverso la circolazione sistemica.

La segnalazione degli estrogeni è mediata da diverse proteine ​​recettoriali. Oltre ai classici ERα ed ERβ, il recettore degli estrogeni accoppiato alle proteine ​​G (GPER) legato alla membrana media gli effetti genomici e non genomici degli estrogeni ed è stato implicato nello sviluppo di altri tumori come il cancro al seno. È interessante notare che la stimolazione GPER attiva YAP e TAZ come effettori chiave del percorso Hippo. È stato anche dimostrato che il fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) regola l'espressione e la funzione del GPER, suggerendo un'interazione tra fattori di crescita ed ER. La disponibilità di modelli preclinici traducibili di EHE umano, in grado di ricapitolare adeguatamente la biologia del tumore e la risposta all'EGF-1 trattamento dei tumori clinici, appare determinante per lo sviluppo di trattamenti innovativi ed efficaci. I modelli di xenotrapianto derivati ​​dal paziente (PDX) preservano le caratteristiche istomorfologiche e molecolari originali dei tumori clinici originari. Abbiamo precedentemente dimostrato la coerenza tra i dati preclinici ottenuti sui PDX di diversi istotipi di sarcoma dei tessuti molli (tumore fibroso solitario, sarcoma epitelioide e liposarcoma dedifferenziato) e i risultati clinici riguardanti l'attività di diversi farmaci citotossici e a bersaglio molecolare, fornendo nuove informazioni sull'effetto antitumorale di diverse combinazioni che è stato determinante per progettare nuovi studi clinici.

I microRNA (miRNA) sono piccoli RNA non codificanti che regolano negativamente l'espressione genica a livello post-trascrizionale. La loro comprovata deregolamentazione in diversi tipi di cancro umano e la possibilità di essere rilevati in modo affidabile sia nei campioni di tessuto che di sangue, hanno spinto alla valutazione dei miRNA come nuovi biomarcatori del cancro21. Nessuna informazione è attualmente disponibile sull'espressione e sulla funzione dei miRNA nell'EHE.