Observationeel onderzoek naar epithelioïde haemangio-endothelioom

Epithelioïde hemangio-endothelioom (EHE) is een uiterst zeldzame aandoening (incidentie < 1/1000.000), getransloceerd, vasculair weke delen sarcoom. De ziekte vertoont een wisselende incidentie in het vierde levensdecennium, en wordt vaker gediagnosticeerd bij vrouwen, waarbij gemeld wordt dat de ziekte tijdens de zwangerschap begint.

Er zijn twee specifieke translocaties geïdentificeerd in EHE, die tegenwoordig een kenmerk vormen van de diagnose: de fusie van transcriptionele co-activator met een PDZ-motief (TAZ) met Calmodulin Binding Transcription Activator 1 (CAMTA1), die in bijna 90% van de gevallen aanwezig is. en de fusie van Yes-geassocieerde proteïne (YAP) en transcriptiefactor E3 (TFE3) genen (YAP-TFE3), die bij ongeveer 10% van de patiënten kan worden aangetroffen. YAP en TAZ zijn goed gedefinieerde stroomafwaartse effectoren in het Hippo-pad. Er wordt gedacht dat geforceerde activering van YAP/TAZ EHE stimuleert en bijdraagt ​​aan belangrijke aspecten van het kankerfenotype, waaronder metastase en fibrose.

Meestal presenteert EHE zich bij de diagnose als multifocaal of metastatisch, waarbij de longen, lever en botten vaker betrokken zijn. Het klinische beloop varieert van gevallen die van nature stabiel zijn in de loop van de tijd tot gevallen die zeer agressief en snel fataal zijn. Er is gemeld dat pleurale effusie, lymfekliermetastasen en pathologische kenmerken (nucleair pleomorfisme, mitotische figuren en aanwezigheid van necrose) geassocieerd zijn met een slechtere uitkomst, maar biologische en moleculaire voorspellers ontbreken nog steeds. In het bijzonder is er een subgroep van EHE die zich presenteert met serosale betrokkenheid, doorgaans geassocieerd met chronische lichte koorts, gewichtsverlies, asthenie, anorexia, ernstige ziektegerelateerde pijn (reageert beter op ontstekingsremmende pijnstillers dan morfine) en dyspneu die schijnt zeer slecht te presteren. De biologische basis die deze presentatie ondersteunt, is volledig onbekend.

Tot op heden zijn er geen rapporten beschikbaar in de literatuur die een alomvattende beschrijving geven van de eigenaardige radiologische kenmerken van EHE, zowel voor primaire als metastatische ziekten op verschillende locaties, en hun potentiële prognostische rol is niet onderzocht. Bovendien zijn er geen gepubliceerde gegevens die het optimale routinematige follow-upbeleid van chirurgisch behandelde EHE-patiënten met een gelokaliseerde ziekte aangeven, en de routinematige follow-upschema's verschillen per instelling. De juiste frequentie van beeldvorming in gevallen die lijden aan metastasen op afstand moet ook nog worden bepaald.

Ook de definitie van radiologische progressie en de beoordeling van de behandelingsrespons bij EHE blijven grote uitdagingen. Het optreden of de verergering van serosale effusie, de veranderingen in serosale betrokkenheid en de beperkte toename in omvang over een kort tijdsinterval bij langzaam groeiende varianten worden niet onmiddellijk vastgelegd in de definitie van Response Evaluation Criteria for Solid Tumor (RECIST) voor ziekteprogressie. Dit maakt het gebruik van dergelijke criteria onbevredigend bij deze complexe ziekte en zou mogelijk kunnen leiden tot een vertraging in de herkenning van de progressie en het starten van de behandeling. Op dezelfde manier moet bij het beoordelen van de behandelingsrespons rekening worden gehouden met verbetering van de serosale effusie, vermindering van de omvang <30% en de correlatie tussen radiologie en symptomen, aangezien dit vaak wordt waargenomen bij EHE onder behandeling.

Chirurgie is de steunpilaar van de zorg in de lokale setting. Actief toezicht kan een redelijke strategie zijn voor patiënten met een van nature stabiele of asymptomatische, langzaam progressieve ziekte, waarbij medische behandeling wordt voorbehouden aan symptomatische of progressieve gevallen.

Gegevens over conventionele chemotherapie bij gevorderde EHE zijn beperkt tot casusrapporten en ervaringen binnen één instelling en suggereren een beperkte rol voor de geneesmiddelen die gewoonlijk worden gebruikt bij weke delen sarcomen van het volwassen type. Er zijn tekenen van activiteit gemeld bij het gebruik van anti-angiogenetica, waaronder pazopanib, sorafenib, bevacizumab, alleen of in combinatie met chemotherapie, en apatinib. Vanwege het bijzondere natuurlijke beloop van de ziekte is ook de waarde van antiangiogenetica en/of immuunmodulerende middelen onderzocht, waarbij de reacties zijn beschreven met sirolimus, thalidomide, interferon en celecoxib.

Bij gebrek aan enige actieve behandeling is EHE een verwaarloosde ziekte en de identificatie van nieuwe potentieel actieve verbindingen, vooral voor patiënten die getroffen zijn door de agressievere EHE-variant. Met het oog hierop lijkt het van groot belang om te identificeren wat er achter de ziekteprogressie schuilgaat, de ‘ontstekingsachtige’ ziektepresentatie en de prevalentie van de ziekte onder de jonge vrouwelijke bevolking.

Verschillende bewijslijnen hebben het belang van ontstekingen op lokaal en/of systemisch niveau in de pathobiologie van menselijke tumoren benadrukt. Ontsteking kan inderdaad de tumorprogressie, metastase en therapeutische uitkomst beïnvloeden door een tumorondersteunende immuunmicro-omgeving tot stand te brengen. Deze processen worden gemedieerd door een verscheidenheid aan cytokines en hormonen die hun biologische werking lokaal of op afstand uitoefenen via de systemische circulatie.

Oestrogeensignalering wordt gemedieerd via verschillende receptoreiwitten. Naast de klassieke ERα en ERβ bemiddelt de membraangebonden G-eiwit-gekoppelde oestrogeenreceptor (GPER) zowel de genomische als niet-genomische effecten van oestrogeen en is betrokken bij de ontwikkeling van andere tumoren zoals borstkanker. Interessant is dat GPER-stimulatie YAP en TAZ activeert als belangrijke effectoren van het Hippo-pad. Er is ook aangetoond dat insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) de expressie en functie van GPER reguleert, wat duidt op een overspraak tussen groeifactoren en ER's. De beschikbaarheid van vertaalbare preklinische modellen van menselijke EHE, die in staat zijn om de tumorbiologie en de respons op behandeling van de klinische tumoren, lijkt van groot belang voor de ontwikkeling van innovatieve en effectieve behandelingen. Patiënt-afgeleide xenograft (PDX)-modellen behouden de oorspronkelijke histomorfologische en moleculaire kenmerken van de oorspronkelijke klinische tumoren. We hebben eerder de consistentie aangetoond tussen preklinische gegevens verkregen over PDX's van verschillende histotypes van weke delen sarcoom (solitaire fibreuze tumor, epithelioïde sarcoom en gededifferentieerd liposarcoom) en klinische resultaten met betrekking tot de activiteit van verschillende cytotoxische en moleculair gerichte geneesmiddelen, wat nieuw inzicht verschafte in het antitumoreffect van verschillende combinaties die van groot belang waren voor het ontwerpen van nieuwe klinische onderzoeken.

MicroRNA's (miRNA's) zijn kleine niet-coderende RNA's die de genexpressie op post-transcriptioneel niveau negatief reguleren. Hun bewezen deregulering bij verschillende soorten kanker bij de mens, en de mogelijkheid om op betrouwbare wijze te worden gedetecteerd in zowel weefsel- als bloedspecimens, hebben geleid tot de beoordeling van miRNA's als nieuwe biomarkers voor kanker21. Er is momenteel geen informatie beschikbaar over miRNA-expressie en -functie in EHE.