Estudo Observacional de Hemangioendotelioma Epitelioide

O hemangioendotelioma epitelioide (EHE) é ultra-raro (taxa de incidência < 1/1.000.000), sarcoma translocado de tecidos moles vasculares. Apresenta maior incidência na 4ª década de vida e é mais comumente diagnosticado em mulheres, com início relatado da doença durante a gravidez.

Duas translocações específicas foram identificadas em EHE, representando um marco no diagnóstico atual: a fusão do coativador transcricional com um motivo PDZ (TAZ) com o ativador de transcrição de ligação à calmadulina 1 (CAMTA1), que está presente em quase 90% dos casos, e a fusão dos genes da proteína associada ao Yes (YAP) e do fator de transcrição E3 (TFE3) (YAP-TFE3), que podem ser encontrados em cerca de 10% dos pacientes. YAP e TAZ são efetores a jusante bem definidos na via Hippo. Acredita-se que a ativação forçada de YAP/TAZ conduza EHE e contribua para aspectos-chave do fenótipo do câncer, incluindo metástase e fibrose.

Na maioria das vezes, o EHE apresenta-se como multifocal ou metastático no momento do diagnóstico, sendo o pulmão, o fígado e os ossos os mais comumente envolvidos. O curso clínico varia de casos naturalmente estáveis ​​ao longo do tempo até aqueles altamente agressivos e rapidamente fatais. Foi relatado que derrame pleural, metástases linfonodais e características patológicas (pleomorfismo nuclear, figuras mitóticas e presença de necrose) estão associadas a um pior desfecho, mas ainda faltam preditores biológicos e moleculares. Em particular, existe um subgrupo de EHE que apresenta envolvimento seroso, tipicamente associado a febre crónica ligeira, perda de peso, astenia, anorexia, dor grave relacionada com a doença (mais responsiva a analgésicos anti-inflamatórios do que a morfina) e dispneia que parece ter um desempenho muito ruim. A base biológica que sustenta esta apresentação é completamente desconhecida.

Até à data, não existem relatórios disponíveis na literatura que forneçam uma descrição abrangente das características radiológicas peculiares do EHE, tanto para doença primária como metastática em diferentes locais, e o seu potencial papel prognóstico não foi explorado. Além disso, não há dados publicados que indiquem a política ideal de acompanhamento de rotina de pacientes com EHE tratados cirurgicamente com doença localizada e os cronogramas de acompanhamento de rotina diferem entre as instituições. A frequência apropriada de exames de imagem em casos que sofrem de metástases à distância também precisa ser determinada.

Além disso, a definição da progressão radiológica e a avaliação da resposta ao tratamento na EHE continuam a ser grandes desafios. O aparecimento ou agravamento do derrame seroso, as alterações no envolvimento seroso e o aumento limitado no tamanho durante um curto intervalo de tempo em variantes de crescimento lento não são imediatamente capturados pela definição dos Critérios de Avaliação de Resposta para Tumor Sólido (RECIST) para a progressão da doença. Isto torna o uso de tais critérios insatisfatório nesta doença complexa e pode potencialmente levar a um atraso no reconhecimento da progressão e no início do tratamento. Da mesma forma, sendo frequentemente observado no EHE em tratamento, a melhora do derrame seroso, a redução do tamanho <30% e a correlação entre radiologia e sintomas devem ser levadas em consideração na avaliação da resposta ao tratamento.

A cirurgia é a base do atendimento no ambiente local. A vigilância ativa pode ser uma estratégia razoável para pacientes com doença naturalmente estável ou assintomática, de progressão lenta, reservando o tratamento médico para casos sintomáticos ou progressivos.

Os dados sobre quimioterapia convencional em EHE avançado são limitados a relatos de casos e experiências de uma única instituição e sugerem um papel limitado para os medicamentos comumente usados ​​em sarcomas de tecidos moles do tipo adulto. Foram relatados sinais de atividade com o uso de antiangiogênicos, incluindo pazopanibe, sorafenibe, bevacizumabe, isoladamente ou em combinação com quimioterapia, e apatinibe. Devido à história natural peculiar da doença, o valor dos agentes antiangiogênicos e/ou imunomoduladores também tem sido explorado, com respostas descritas com sirolimus, talidomida, interferon e celecoxibe.

Na ausência de qualquer tratamento ativo disponível, o EHE é uma doença negligenciada e a identificação de novos compostos potencialmente ativos, especialmente para pacientes afetados pela variante mais agressiva do EHE. Para tal, parece ser de grande importância identificar o que está por detrás da progressão da doença, a apresentação "de tipo inflamatório" e a prevalência da doença na população jovem feminina.

Várias linhas de evidência destacaram a importância da inflamação em nível local e/ou sistêmico na patobiologia tumoral humana. De facto, a inflamação pode influenciar a progressão do tumor, a metástase e o resultado terapêutico, estabelecendo um microambiente imunitário de suporte ao tumor. Esses processos são mediados por uma variedade de citocinas e hormônios que exercem suas ações biológicas localmente ou à distância através da circulação sistêmica.

A sinalização do estrogênio é mediada por várias proteínas receptoras. Além dos clássicos ERα e ERβ, o receptor de estrogênio acoplado à proteína G ligado à membrana (GPER) medeia os efeitos genômicos e não genômicos do estrogênio e tem sido implicado no desenvolvimento de outros tumores, como o câncer de mama. Curiosamente, a estimulação do GPER ativa o YAP e o TAZ como principais efetores da via do Hipopótamo. Também foi demonstrado que o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) regula a expressão e função do GPER, sugerindo uma interferência entre fatores de crescimento e REs. A disponibilidade de modelos pré-clínicos traduzíveis de EHE humano, capazes de recapitular adequadamente a biologia do tumor e a resposta a tratamento dos tumores clínicos, parece fundamental para o desenvolvimento de tratamentos inovadores e eficazes. Os modelos de xenoenxerto derivado do paciente (PDX) preservam as características histomorfológicas e moleculares originais dos tumores clínicos originários. Demonstramos anteriormente a consistência entre dados pré-clínicos obtidos em PDXs de diferentes histótipos de sarcoma de tecidos moles (tumor fibroso solitário, sarcoma epitelióide e lipossarcoma desdiferenciado) e resultados clínicos relativos à atividade de vários medicamentos citotóxicos e molecularmente direcionados, fornecendo novos insights sobre o efeito antitumoral de diferentes combinações que foi fundamental para projetar novos ensaios clínicos.

MicroRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs não codificantes que regulam negativamente a expressão gênica no nível pós-transcricional. A sua comprovada desregulação em vários tipos de cancro humano, e a possibilidade de serem detectados de forma fiável em amostras de tecido e sangue, levaram à avaliação dos miRNAs como novos biomarcadores de cancro21. Nenhuma informação está disponível atualmente sobre a expressão e função do miRNA no EHE.