CPAP未治療の閉塞性睡眠時無呼吸症候群におけるビタミンDとSGLT-2阻害剤 (D3DOSA)

閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA) は、男性の 25% ～ 58%、女性の 10% ～ 37% に発生する病状です。 マレーシアの高速バス運転手の50％近くがOSAと診断されている。 肥満とOSAとの関連性は説得力があります。 OSA患者の約70%は肥満です。一方、肥満者のOSA有病率は40%です。 体重が 10 kg 増加するごとに、OSA リスクが 2 倍に増加します。 マレーシアは成人の肥満率が東南アジアで最も高く、成人人口の50%が過体重または肥満であるため、OSAは国民にとって非常に一般的な病状となっています。 私たちの地域住民で肥満手術を受けた肥満患者のうち、OSA の有病率は 80.5% であることが判明しました。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) と OSA の間のリンクは双方向である可能性があります。 アルドステロンは塩分と水分の貯留を引き起こし、副咽頭組織の浮腫を引き起こし、その結果上気道の閉塞とOSA症状の悪化を引き起こすという仮説が立てられています。 OSAにおける上気道虚脱の再発も断続的な低酸素症を引き起こし、これにより動物モデルではレニンとアルドステロンの両方の血漿レベルが増加し、ラットでは頸動脈小体の受容体が刺激されます。 OSA と高アルドステロン症の関連性は、内皮機能不全や交感神経系 (SNS) の乱れなどの他の要因によっても寄与すると考えられています。

ビタミンDは、カルシウムの恒常性と代謝において重要な役割を果たします。 血液中のカルシウムとリンのレベル、および骨含有量の維持に関与しています。 ビタミンDは、心血管疾患、がん、自己免疫疾患、糖尿病などのいくつかの非骨格疾患にも関与しています。 ビタミンD欠乏症は心血管疾患の悪化と関連しています。 ビタミンD欠乏症は、一般集団における心血管疾患、代謝機能障害のリスク増加、および全死因死亡率の上昇に関連しています。 ビタミンD欠乏症はRAASを増加させ、アルドステロンの上昇とレニンの低下を引き起こします。 これは、心不全、動脈性高血圧、原発性アルドステロン症の患者において、ビタミンDを補給するとアルドステロンが減少し、血漿レニンが増加することによって裏付けられています。

夜間の低酸素症による OSA 患者の睡眠の断片化は、日中の眠気や疲労を引き起こし、屋外活動の減少を引き起こし、その結果ビタミン D 合成の減少を引き起こす可能性があります。 さらに、これらの患者の上気道閉塞と呼吸低下が繰り返し悪化すると、迷走神経活動が部分的に阻害され、胃腸の運動性や胃腸ホルモンの分泌に影響を与えます。 これらはビタミン D の吸収と代謝に影響を与えます。さらに、睡眠障害、断続的な低酸素症、上気道閉塞、慢性的な腹圧の上昇は胃食道逆流や胃虚血を引き起こし、ビタミン D の吸収に影響を与える可能性があります。

ビタミンD受容体ノックアウトマウスは、アンジオテンシンIIおよびレニンレベルの顕著な増加を示しましたが、1-α-ヒドロキシラーゼ（活性型ビタミンDの合成に必要な酵素）の欠損によりRAAS活性が亢進し、活性型ビタミンDの投与により減弱されました。ビタミンD受容体は副腎皮質組織で発見されています。 ビタミン D3 は、アルドステロン合成に必要な酵素をコードする遺伝子の発現と活性を低下させることが証明されています。

交感神経系と副交感神経系は内臓機能を相互に調節して体の恒常性環境を維持し、外部および内部のストレス刺激に対する反応と適応を可能にします。 [63] OSA患者は、覚醒時だけでなく睡眠中も高レベルの交感神経活動を示します。 アルドステロンは、抵抗性高血圧患者の交感神経活動を増強することがわかっています。

OSA 患者は睡眠中に無呼吸事象を繰り返し、その結果として低酸素症と高炭酸ガス血症が発生します。 これらは化学反射と圧受容器を介して作用し、交感神経活動を増加させます。 夜間の慢性的な間欠性低酸素症も中枢神経系を活性化し、末梢の化学物質感受性を増強させ、これが覚醒状態にも引き継がれ、その結果、日中の交感神経の過剰活動が持続します。 心拍数変動 (HRV) は、連続する心拍間の時間変化に基づいたさまざまなパラメーターの分析を含む方法です。 HRV は、特定の時間内の心周期 (RR 間隔) の変化に基づいて、時間領域分析を使用して分析できます。そのパラメーターは、平均、分散の尺度、カウントなどの RR 間隔の統計的手法から取得されます。 健康な自律神経系では、安静時に副交感神経による心臓の調節が優勢になっています。 逆に、心臓病を患っている人では、心臓の交感神経の調節が大きくなり、副交感神経の調節が小さくなります。 HRV は交感神経系と副交感神経系の関係を反映しており、将来の心血管系の問題を予測するのに役立ちます。

内皮機能不全は心血管イベントの危険因子として知られています。 ビタミン D には血管保護効果があることが知られていますが、ビタミン D 欠乏は内皮機能不全を引き起こします。 ビタミン D は、i) 一酸化窒素 (NO) の生物学的利用能の制御、ii) 抗酸化作用、および iii) 抗炎症作用の 3 つの主要な経路を通じて内皮機能において重要な役割を果たします。 NO は、重要な血管保護効果を持つ強力な血管拡張物質です。 ビタミン D は、活性酸素種 (ROS) を制御することにより、酸化ストレス誘発性の内皮機能不全を軽減します。 ビタミン D 欠乏は ROS 産生の増加につながり、NO 合成が阻害され、内皮機能不全につながります。 さらに、ビタミン D には抗炎症作用があり、炎症誘発性マーカーを抑制することで内皮機能不全を防ぎます。 ビタミン D は、抗酸化酵素の発現を上方制御することによって抗酸化作用も引き出します。

仮説 研究者らは、CPAP 治療を受けていない閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA) と高血圧症の患者において、ビタミン D サプリメントと SGLT2i 治療の組み合わせが効果的な補助治療の組み合わせとして機能すると仮定しています。

1. RAASパラメータの改善
2. 心臓代謝指数の改善
3. 眠気の症状と生活の質の改善

研究目的

1. 閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）および高血圧症患者のRAASパラメーターの改善におけるビタミンDサプリメントとSGLT2i治療の組み合わせの役割を決定すること
2. CPAP未治療OSA患者の心臓代謝指数の改善に対するビタミンDサプリメントとSGLT2i治療の組み合わせの効果を確認すること
3. CPAP未治療OSA患者の眠気症状と生活の質の改善に対するビタミンDサプリメントとSGLT2i治療の組み合わせの効果を評価すること

I. 研究デザイン 前向き、並行、非盲検、症例対照 II． 研究基準 包含基準

1. 18歳以上
2. 研究への同意
3. 睡眠研究でOSAが確認された
4. 高血圧（SBP>140mmHgおよび/またはDBP>90mmHg）または降圧薬を服用している患者 除外基準

1. 続発性高血圧の診断 2. PA に対する外科的または内科的治療を受けている 3. 慢性腎臓病（eGFR<30ml/min/1.73m2） 4. ステロイドの長期全身使用 5. 甲状腺機能障害の存在またはクッシング症候群の疑い 6. OSAに対する持続的気道陽圧療法（CPAP）の現在の使用について 7. 最近の心筋梗塞または脳卒中（研究前6週間以内） 8. うっ血性心不全 9. 長期にわたる心房細動、すなわち持続期間が12か月を超える心房細動10. ビタミンDサプリメントについて 11． SGLT-2阻害剤について 12. 基礎となる1型糖尿病またはケトアシドーシスの病歴 13. 重度の再発性生殖器尿路感染症の病歴 14． 骨折の既往、または骨折のリスクの増加 15. 妊娠中

Ⅲ．サンプル サイズ サンプル サイズは、G Power ソフトウェアを使用して計算されます。 中程度の効果量 (f=0.25) を仮定します。 ビタミン D3 サプリメントと SGLT2i 治療の組み合わせを使用すると、誤差範囲 5%、検出力 80% で、OSA と高血圧が確認された 124 人の参加者を募集する必要があります。 未回答率の推定20％を含め、合計160名の参加者募集を目指す。

IV.サンプリング方法（連続サンプリング） 研究の実施前にマレーシア医学研究倫理局から倫理的許可を取得します。 すべての研究者は、ヘルシンキ宣言およびマレーシアの適正臨床実施ガイドラインを遵守します。 クチン、サマラハン、セリアンの地域社会、病院、診療所の18歳以上の患者は、インフォームドコンセントの上、研究基準を満たしている場合にこの研究に参加するよう招待される。 クチンとサマラハン周辺のすべての診療所の家庭医学専門家にこの研究について通知され、研究基準を満たす患者は研究チームに紹介される。 対象となるクリニックは、クリニック・ケシハタン・ジャラン・マスジッド、バトゥ・カワ、セントーサ、ペトラ・ジャヤ、サマラハン、タナ・プーテです。 UNIMAS Facebook ページ上の研究広告やポスター、あるいは地域の健康診断を通じてコミュニティに連絡がいきます。 採用の対象となる患者には、i) 肥満手術のために外科クリニックに紹介される患者、ii) 肥満のために内分泌クリニックに紹介される患者、iii) 睡眠時無呼吸症の疑いのために紹介される患者、iv) 病院を受診する患者が含まれます。その他の病状についてはサラワク総合病院の診療所または一般診療所 研究は、コタ・サマラハンのUNIMASとクチンのサラワク総合病院で実施されます。

研究参加者は、研究者から研究に勧誘されるようアプローチを受けます。 インフォームドコンセントは、UNIMAS メインキャンパスの研究クリニックで主任研究者によって取得されます。 研究参加者には、i) 研究の目的 ii) 研究手順 iii) 研究参加者の責任 iv) リスクと利益 v) プライバシーと機密保持 vi) 自発的参加 研究参加者には、研究への参加を検討する十分な時間が与えられる。 。 各研究参加者の予想参加期間は 16 週間です。

研究施設で利用できる施設には、睡眠検査室、放射線科、内分泌科、呼吸器科、心臓血管科の診療所が含まれます。 利用可能な専門知識には、内分泌専門医、呼吸器内科医、心臓専門医、放射線科医、医学者などが含まれます。

研究開始の少なくとも2週間前に、降圧薬をアルドステロンとレニンに最も影響の少ない薬に切り替える。 エプワース眠気スケール (ESS) はベースラインで文書化されます。 彼らの社会人口統計データが収集され、人体測定値が文書化されます。 参加者に高血圧の基礎疾患がある場合、高血圧の期間と降圧薬の種類が記録されます。 診察室に座った状態での血圧は、診察のたびに 5 分間休憩した後、適切なサイズのカフを使用して測定されます。 2 つの測定値の平均は訪問 1 (V1) で記録されます。

アルドステロン、レニン、25(OH)D、カルシウム、アルブミン、リン酸、インタクトな副甲状腺ホルモン (iPTH)、腎臓プロファイル、HbA1c、血漿グルコース、脂質プロファイル、および V1 の hsCRP について約 20 ml の血液が採取され、V1 で分析されます。医学者。 その後、結果は主任研究者によって解釈されます。 血液サンプルは薬理ゲノム分析には使用されません。 残った血液サンプルは、注射器や針と一緒に鋭利な容器に捨てられます。 将来の研究のために血液検体は保管されません。

研究参加者は、OSAによる生活の質を評価するために、世界保健機関のQOL短縮版（WHOQOL-BREF）アンケートにも記入します。 身体的健康、心理的、社会的関係、環境の4つの領域をカバーする26項目から構成されています。 また、個人の健康に対する全体的な認識と、生活の質に対する個人の全体的な認識を具体的に尋ねる 2 つの個別の質問もあります。

すべての研究参加者は、短期 HRV を評価するために Polar H10 モニタリングを受け、その後、心臓自律機能の指標として長期 HRV を評価するためにホルター モニターを 24 時間装着されます。 HRV は時間領域分析を使用して分析されます。 結果はコンサルタントの心臓専門医によって分析されます。

すべての研究参加者はまた、内皮機能を評価するために、研究前に少なくとも8～12時間の絶食後、静かで温度管理された部屋で上腕動脈の超音波流媒拡張（FMD）を受けます。 すべての被験者は、研究の少なくとも4～6時間前に、運動をしたり、カフェイン、高脂肪食品、ビタミンDなどの口蹄疫に影響を与える可能性のある物質を摂取したり、喫煙したりしてはなりません。 被験者は仰向けになり、上腕動脈をイメージングするために腕を快適な位置に置きます。 同じ設定で、脂肪肝の存在を検出するために肝胆管超音波検査が実行されます。 この手順は放射線科医によって実行され、結果が分析されます。

すべての研究参加者は、コンピューター生成を使用したブロック無作為化によって、ライフスタイルの修正（グループ 1、n=40）、またはライフスタイルの修正と経口ビタミン D サプリメント（グループ 2、n=40）、またはライフスタイルの修正とダパグリフロジン 10mg（グループ 3、 n=40)またはライフスタイルの修正と経口ビタミンD3+ダパグリフロジン10mgを16週間投与(グループ4、n=40)。 ビタミン D 欠乏症は血清 25(OH)D が 20ng/dL 未満として定義され、ビタミン D 欠乏症は血清 25(OH)D が 30ng/mL 未満として定義されます。 ガイドラインに従って、ビタミンD欠乏症またはビタミンD不足の研究参加者には、ビタミンD3を1日6000IU、その後ビタミンDレベルが30ng/dLに達した場合は4000IU/日が投与される。 ビタミンDが十分な研究参加者には、ビタミンD3 4000IU/日が投与されます。 ビタミンDサプリメントの患者の服薬遵守は、フォローアップ訪問中に錠剤の数を数えることによって監視されます。 研究参加者に対するリスクは最小限です。 不活化ビタミンDを投与するとカルシウムの吸収が調節されるため、血中にカルシウムが過剰になるリスクはほとんどありません。

ダパグリフロジンの投与を受けるために無作為に割り付けられた研究参加者は、開始前に起こり得る副作用、すなわち頻尿、脱水、尿生殖路感染症、そしてまれにケトアシドーシスや膀胱がんについてカウンセリングを受けます。 参加者に上記の副作用を示唆する症状が現れた場合は、直ちに医師の診察を受けることが推奨されます。 ダパグリフロジンは1日あたり10mgから開始されます。 2型糖尿病の基礎疾患がある参加者については、ダパグリフロジンの追加により低血糖のリスクを軽減するために他の抗糖尿病治療の投与量が調整されます。 研究期間を通じて、管理臨床医の判断に従って、他の抗糖尿病治療の調整が許可されます。 ダパグリフロジンの患者のコンプライアンスは、フォローアップ訪問中に薬の数を数えることによって監視されます。

治療の1週間後と4週間後に研究参加者にフォローアップの電話が行われ、治療に対する忍容性について質問され、コンプライアンスを確認します。 治療による副作用は、フォローアップの電話時およびクリニック訪問のたびに記録されます。

血清 25 (OH)D、カルシウム、アルブミン、リン酸塩、hsCRP、超音波口蹄疫、超音波肝胆道系、および Polar H10 モニタリングを 8 週間後に繰り返します。 ビタミン D サプリメントの投与量は、必要に応じて調整されます。 その後、人体計測と評価が行われます（ESS、アルドステロンとレニンの血液、25(OH)D、カルシウム、アルブミン、リン酸塩、腎臓プロファイル、血漿グルコース、脂質プロファイル、HbA1c、hsCRP、Polar H10、ホルター、超音波口蹄疫治療後 16 週間で、上腕動脈、肝胆道超音波検査、および WHOQOL-BREF）。

この研究には救急薬や治療法は含まれていません。