Vitamin D och SGLT-2-hämmare vid CPAP-naiv obstruktiv sömnapné (D3DOSA)

Obstruktiv sömnapné (OSA) är ett medicinskt tillstånd som förekommer hos 25 % till 58 % av männen och 10 % till 37 % av kvinnorna. Närmare 50 % av expressbusschaufförerna i Malaysia fick diagnosen OSA. Sambandet mellan fetma och OSA är övertygande. Ungefär 70 % av individer med OSA är överviktiga; medan prevalensen av OSA hos personer med fetma är 40 %. Varje 10-kg kroppsvikt ökar OSA-risken dubbelt. Eftersom Malaysia har den högsta förekomsten av vuxna med fetma i Sydostasien med 50 % av vår vuxna befolkning som är överviktiga eller feta, gör detta OSA till ett mycket vanligt medicinskt tillstånd i vår befolkning. Bland patienter med fetma som genomgår bariatrisk kirurgi i vår lokala befolkning visade sig förekomsten av OSA vara 80,5 %.

Kopplingen mellan renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och OSA kan vara dubbelriktad. Det antas att aldosteron orsakar salt- och vattenretention, vilket leder till ödem i parafaryngeala vävnader, vilket resulterar i obstruktion av de övre luftvägarna och förvärrade OSA-symtom. Återkommande kollaps av de övre luftvägarna i OSA orsakar också intermittent hypoxi, vilket ökar plasmanivåerna av både renin och aldosteron i djurmodeller, och stimulering av receptorn i halspulsådkroppen hos råttor. Sambandet mellan OSA och hyperaldosteronism tros också bero på andra faktorer, inklusive endoteldysfunktion och störningar i det sympatiska nervsystemet (SNS).

Vitamin D spelar en viktig roll i kalciumhomeostas och metabolism. Det är involverat i underhåll av kalcium- och fosfornivåer i blodet och beninnehåll. D-vitamin är också inblandat i flera icke-skeletttillstånd, såsom hjärt-kärlsjukdomar, cancer, autoimmuna sjukdomar och diabetes mellitus. D-vitaminbrist har associerats med sämre kardiovaskulära resultat. Hypovitaminos D är relaterat till ökade risker för hjärt-kärlsjukdomar, metabola dysfunktioner och förhöjd dödlighet av alla orsaker i den allmänna befolkningen. D-vitaminbrist förstärker RAAS, vilket leder till förhöjt aldosteron och sänkt renin. Detta stöds av en minskning av aldosteron och en ökning av plasmarenin hos patienter med hjärtsvikt, arteriell hypertoni och primär aldosteronism när de är fyllda med D-vitamin.

Sömnfragmentering hos patienter med OSA på grund av nattlig hypoxi kan leda till dåsighet och trötthet under dagtid, vilket orsakar en minskning av utomhusaktiviteter och därmed en minskning av D-vitaminsyntesen. Dessutom hämmar upprepad förvärring av övre luftvägsobstruktion och hypopné hos dessa patienter delvis vagalnervens aktivitet, påverkar gastrointestinal motilitet och utsöndring av gastrointestinala hormoner. Dessa påverkar absorption och metabolism av vitamin D. Dessutom kan sömnstörningar, intermittent hypoxi, övre luftvägsobstruktion och kroniskt ökat buktryck resultera i gastroesofageal reflux och gastrisk ischemi, vilket påverkar absorptionen av D-vitamin.

Vitamin D-receptor-knockout-möss visade en markant ökning av angiotensin II- och reninnivåer, medan 1-alfa-hydroxylas (enzym som behövs för att syntetisera aktivt vitamin D)-brist förstärkte RAAS-aktiviteten, som försvagades med administrering av aktivt vitamin D. Dessutom, vitamin D-receptorer har hittats i binjurebarkvävnader. Vitamin D3 har visat sig minska uttrycket och aktiviteten av genen som kodar för enzymet som krävs för aldosteronsyntes.

Det sympatiska och parasympatiska nervsystemet reglerar interaktivt viscerala funktioner för att upprätthålla kroppens homeostatiska miljö, och för att möjliggöra reaktion och anpassning till yttre och inre stressorstimuli.[63] Patienter med OSA uppvisar höga nivåer av sympatisk aktivitet under sömnen såväl som när de är vakna. Aldosteron har visat sig öka sympatisk aktivitet hos patienter med resistent hypertoni.

Patienter med OSA upplever upprepade apneiska händelser under sömnen, med åtföljande hypoxi och hyperkapni. Dessa verkar via kemoreflexer och baroreceptorer för att öka sympatisk aktivitet. Kronisk intermittent hypoxi på natten aktiverar också centrala nervsystemet och förstärker perifer cellgiftskänslighet, som överförs till vakenhet, vilket resulterar i ihållande sympatisk överaktivitet under dagtid. Hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) är en metod som innebär analys av olika parametrar baserat på tidsvariation mellan på varandra följande hjärtslag. HRV kan analyseras med hjälp av tidsdomänanalys, baserat på variationerna av hjärtcykler (RR-intervall) inom en given tid, och dess parametrar erhålls från statistiska metoder i RR-intervallen såsom medelvärde, spridningsmått och antal. I ett friskt autonomt nervsystem förekommer en övervikt av parasympatisk hjärtmodulation i vila. Omvänt, hos individer med hjärtsjukdom finns det en större sympatisk modulering och mindre parasympatisk modulering av hjärtat. HRV speglar förhållandet mellan sympatiska och parasympatiska nervsystemet, vilket är en bra prediktor för framtida kardiovaskulära problem.

Endotelial dysfunktion är en känd riskfaktor för kardiovaskulära händelser. D-vitamin är känt för att ha vasoskyddande effekt, medan D-vitaminbrist leder till endoteldysfunktion. Vitamin D spelar en viktig roll i endotelfunktionen genom tre huvudvägar: i) reglerar biotillgängligheten av kväveoxid (NO), ii) antioxidanteffekt och iii) antiinflammatorisk effekt. NO är en potent vasodilaterande substans med viktig vasoskyddande effekt. Vitamin D minskar oxidativ stress-inducerad endoteldysfunktion genom att reglera reaktiva syrearter (ROS). D-vitaminbrist leder till ökad ROS-produktion, som sedan hämmar NO-syntesen, vilket leder till endotelial dysfunktion. Dessutom har vitamin D en antiinflammatorisk egenskap och verkar genom att undertrycka pro-inflammatoriska markörer för att förhindra endotelial dysfunktion. Vitamin D framkallar också antioxidanteffekter genom att uppreglera uttrycket av antioxidativa enzymer.

Hypotes Forskarna postulerar att bland patienter med CPAP-naiv obstruktiv sömnapné (OSA) och hypertoni, fungerar vitamin D-tillskott och SGLT2i behandlingskombination som en effektiv tilläggsbehandlingskombination i

1. förbättra RAAS-parametrar
2. förbättra kardiometabola index
3. förbättra sömnighetssymtom och livskvalitet

Forskningsmål

1. För att bestämma rollen av vitamin D-tillskott och SGLT2i-behandlingskombination för att förbättra RAAS-parametrar hos patienter med obstruktiv sömnapné (OSA) och hypertoni
2. För att fastställa effekten av vitamin D-tillskott och SGLT2i behandlingskombination på att förbättra kardiometabola index hos patienter med CPAP-naiva OSA
3. För att utvärdera effekten av vitamin D-tillskott och SGLT2i behandlingskombination på att förbättra sömnighetssymtom och livskvalitet hos patienter med CPAP-naiva OSA

I. Studiedesign Prospektiv, parallell, öppen etikett, fallkontroll II. Studiekriterier INKLUSIONSKRITERIER

1. 18 år och uppåt
2. Samtycke till studier
3. OSA bekräftat på sömnstudie
4. Hypertoni (SBP>140mmHg och/eller DBP>90mmHg) eller på antihypertensiva EXKLUSIONSKRITERIER

1. Diagnos av sekundär hypertoni 2. Genomgått kirurgisk eller medicinsk behandling för PA 3. Kronisk njursjukdom (eGFR<30ml/min/1,73m2) 4. Långtidsanvändning av systemiska steroider 5. Förekomst av sköldkörteldysfunktion eller misstänkt Cushings syndrom 6. Vid nuvarande användning av kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) terapi för OSA 7. Nyligen genomförd hjärtinfarkt eller stroke (inom 6 veckor före studien) 8. Kongestiv hjärtsvikt 9. Långvarigt förmaksflimmer, dvs förmaksflimmer >12 månader i varaktighet 10. På vitamin D-tillskott 11. På SGLT-2-hämmare 12. Underliggande typ 1-diabetes eller historia av ketoacidos 13. Historik av allvarliga återkommande urinvägsinfektioner 14. Historik av, eller ökad risk för, benfrakturer 15. Gravid

III. Provstorlek Provstorleken beräknas med hjälp av programvaran G Power. Om du antar en måttlig effektstorlek (f=0,25) kommer att ses med användning av vitamin D3-tillskott och SGLT2i-behandlingskombination, med 5% felmarginal, 80% kraft, 124 deltagare med bekräftad OSA och högt blodtryck måste rekryteras. Inklusive uppskattningsvis 20 % av andelen icke-svarande, siktar vi på att rekrytera 160 deltagare totalt.

IV. Provtagningsmetod (konsekutiv provtagning) Etiskt tillstånd kommer att erhållas från Malaysia Medical Research and Ethics innan studien genomförs. Alla forskare kommer att följa Helsingforsdeklarationen och malaysiska riktlinjer för god klinisk praxis. Patienter som är över 18 år från samhället, sjukhus och kliniker i Kuching, Samarahan och Serian kommer att bjudas in att delta i denna studie om de uppfyller studiekriterierna, efter informerat samtycke. Familjemedicinspecialisterna på alla kliniker runt Kuching och Samarahan kommer att informeras om denna studie och patienter som uppfyller studiekriterierna kommer att hänvisas till forskargruppen. Klinikerna som är involverade är Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan och Tanah Puteh. Gemenskapen kommer att nås via forskningsannons eller affisch på UNIMAS facebooksida, eller via social hälsoscreening. Patienter som kommer att övervägas för rekrytering är bland annat i) De som remitteras till kirurgiska kliniken för överviktskirurgi ii) De som remitteras till Endokrinmottagningen för fetma iii) De som remitteras för misstänkt sömnapné iv) De som uppsöker till hälsokliniker eller allmänmedicinsk klinik i Sarawak General Hospital för andra medicinska tillstånd. Forskningen kommer att bedrivas i UNIMAS, Kota Samarahan och Sarawak General Hospital, Kuching.

Studiedeltagare kommer att kontaktas av forskare för att rekryteras till studien. Informerat samtycke kommer att erhållas av huvudutredare vid forskningskliniken på UNIMAS huvudcampus. Studiedeltagare kommer att informeras om i) Syftet med studien ii) Studieförfarande iii) Studiedeltagarnas ansvar iv) Risk och nytta v) Sekretess och sekretess vi) Frivilligt deltagande Studiedeltagare kommer att ges tillräckligt med tid att överväga sitt deltagande i studien . Den förväntade varaktigheten av deltagande för varje studiedeltagare är 16 veckor.

Faciliteterna som finns tillgängliga på forskningsplatserna inkluderar sömnlaboratorier, röntgenavdelningar, samt endokrina, respiratoriska och kardiovaskulära kliniker. Tillgänglig expertis inkluderar endokrinologer, andningsläkare, kardiologer, radiologer och medicinska forskare.

Antihypertensiva kommer att bytas till de som har minst effekt på aldosteron och renin i minst 2 veckor innan forskningsstart. Epworth Sleepiness Scale (ESS) kommer att dokumenteras vid baslinjen. Deras sociodemografiska data kommer att samlas in och antropometriska mätningar dokumenteras. Om deltagaren har underliggande hypertoni, kommer varaktigheten av hypertoni och typ av antihypertensiva läkemedel att registreras. Sittande klinikblodtryck kommer att mätas med lämplig storlek manschett vid varje klinikbesök efter 5 minuters vila. Medelvärdet av 2 avläsningar kommer att registreras vid besök 1 (V1).

Cirka 20 ml blod kommer att tas för aldosteron, renin, 25(OH)D, kalcium, albumin, fosfat, intakt bisköldkörtelhormon (iPTH), njurprofil, HbA1c, plasmaglukos, lipidprofil och hsCRP vid V1 och analyseras med en medicinsk vetenskapsman. Resultaten kommer sedan att tolkas av huvudutredaren. Blodprover kommer inte att användas för farmakogenomisk analys. Resterande blodprover kasseras tillsammans med sprutorna och nålarna i den vassa behållaren. Inga blodprover kommer att lagras för framtida forskning.

Studiedeltagare kommer också att fylla i WHOQOL-BREF-enkäten från Världshälsoorganisationens förkortade version av livskvalitet för att bedöma sin livskvalitet med OSA. Den består av 26 poster, som täcker fyra domäner, dvs fysisk hälsa, psykologisk, sociala relationer och miljö. Det finns också två separata frågor som handlar specifikt om individens övergripande uppfattning om sin hälsa, och individens övergripande uppfattning om sin livskvalitet.

Alla studiedeltagare kommer att genomgå Polar H10-övervakning för bedömning av kortvarig HRV och därefter ha Holter-monitorn ansluten i 24 timmar för att bedöma långtids-HRV som indikatorer på hjärtautonomfunktion. HRV kommer att analyseras med hjälp av tidsdomänanalys. Resultaten kommer att analyseras av en konsulterande kardiolog.

Alla studiedeltagare kommer också att genomgå ultraljudsflödesmedierad dilatation (FMD) av brachialisartären för att bedöma endotelfunktionen, efter en fasta i minst 8 till 12 timmar före studien, i ett tyst, temperaturkontrollerat rum. Alla försökspersoner bör inte träna, inte få i sig ämnen som kan påverka mul- och klövsjuka som koffein, fettrik mat och D-vitamin eller använda tobak i minst 4 till 6 timmar före studien. Motivet kommer att placeras liggande med armen i en bekväm position för att avbilda artären brachialis. Vid samma inställning kommer hepatobiliärt ultraljud att utföras för att upptäcka förekomst av hepatisk steatos. Denna procedur kommer att utföras och resultaten analyseras av en radiolog.

Alla studiedeltagare kommer att randomiseras via blockrandomisering med hjälp av datoriserad generation för att få livsstilsmodifiering (Grupp 1, n=40) eller livsstilsmodifiering plus oralt vitamin D-tillskott (Grupp 2, n=40) eller livsstilsmodifiering plus Dapagliflozin 10mg (Grupp 3, n=40) eller livsstilsförändring plus oralt vitamin D3 plus Dapagliflozin 10 mg (Grupp 4, n=40) i 16 veckor. Vitamin D-brist definieras som serum 25(OH)D som <20ng/dL och vitamin D-brist definieras som serum 25(OH)D som <30ng/ml. I enlighet med riktlinjerna kommer studiedeltagare med D-vitaminbrist eller -brist att få vitamin D3 6000 IE per dag och sedan 4000 IE/dag om D-vitaminnivån når 30 ng/dL. Studiedeltagare som är tillräckligt med D-vitamin kommer att få vitamin D3 4000 IE/dag. Patienternas efterlevnad av vitamin D-tillskott kommer att övervakas via pillerräkning under uppföljningsbesök. Risken för studiedeltagare är minimal. Eftersom inaktiverat vitamin D ges kan kalciumabsorptionen regleras, varför risken för överskott av kalcium i blodet är sällsynt.

Studiedeltagare som randomiserats till att få Dapagliflozin kommer att rådgöras om möjliga biverkningar före initiering, dvs. ökad urinvägsfrekvens, uttorkning, genitourinary-kanalinfektion och i sällsynta fall ketoacidos och cancer i urinblåsan. Deltagarna kommer att uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de utvecklar egenskaper som tyder på ovanstående biverkningar. Dapagliflozin kommer att påbörjas med 10 mg per dag. För deltagare med underliggande typ 2-diabetes kommer doseringen av annan antidiabetisk behandling att justeras för att minska risken för hypoglykemi med tillägg av Dapagliflozin. Under hela studieperioden är justering av annan antidiabetisk behandling tillåten enligt läkarens bedömning. Patienternas överensstämmelse med Dapagliflozin kommer att övervakas via pillerräkning under uppföljningsbesök.

Uppföljande telefonsamtal kommer att göras till studiedeltagare 1 vecka och 4 veckor efter behandling för att fråga om tolerabilitet för behandling och säkerställa efterlevnad. Eventuella biverkningar av behandlingen kommer att dokumenteras vid uppföljande telefonsamtal och vid varje klinikbesök.

Serum 25 (OH)D, kalcium, albumin, fosfat, hsCRP, ultraljud FMD, ultraljudslever och gallsystem och Polar H10-övervakning kommer att upprepas efter 8 veckor. D-vitamintillskottsdosen kommer att titreras om så är indicerat. Detta följs av antropometriska mätningar och bedömning (ESS, blod för aldosteron och renin, 25 (OH)D, kalcium, albumin, fosfat, njurprofil, plasmaglukos, lipidprofil, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ultraljuds- och MKS av brachialis artär, hepatobiliärt ultraljud och WHOQOL-BREF) vid 16 veckor efterbehandling.

Inga räddningsmediciner eller procedurer är inblandade i denna forskning.