Витамин D и ингибитор SGLT-2 при обструктивном апноэ во сне, не применяющем CPAP (D3DOSA)

Обструктивное апноэ во сне (СОАС) — это заболевание, которое встречается у 25–58% мужчин и от 10% до 37% женщин. Около 50% водителей экспресс-автобусов в Малайзии диагностировали СОАС. Связь между ожирением и СОАС убедительна. Примерно 70% людей с СОАС страдают ожирением; тогда как распространенность СОАС у людей с ожирением составляет 40%. Каждые 10 кг прибавки массы тела увеличивают риск ОАС в два раза. Поскольку в Малайзии самая высокая распространенность ожирения среди взрослых в Юго-Восточной Азии, при этом 50% нашего взрослого населения имеют избыточный вес или страдают ожирением, это делает СОАС очень распространенным заболеванием среди нашего населения. Среди пациентов с ожирением, перенесших бариатрическую операцию, среди нашей местной популяции распространенность СОАС составила 80,5%.

Связь между ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) и СОАС может быть двунаправленной. Предполагается, что альдостерон вызывает задержку соли и воды, что приводит к отеку парафарингеальных тканей, что приводит к обструкции верхних дыхательных путей и ухудшению симптомов СОАС. Повторяющийся коллапс верхних дыхательных путей при СОАС также вызывает периодическую гипоксию, которая увеличивает уровни ренина и альдостерона в плазме на животных моделях и стимуляцию рецепторов в каротидном теле у крыс. Считается, что на связь между СОАС и гиперальдостеронизмом влияют и другие факторы, включая эндотелиальную дисфункцию и расстройства симпатической нервной системы (СНС).

Витамин D играет важную роль в гомеостазе и метаболизме кальция. Он участвует в поддержании уровня кальция и фосфора в крови и содержимом костей. Витамин D также участвует в ряде заболеваний, не связанных с скелетом, таких как сердечно-сосудистые заболевания, рак, аутоиммунные заболевания и сахарный диабет. Дефицит витамина D связан с ухудшением сердечно-сосудистых исходов. Гиповитаминоз D связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических дисфункций и повышенной смертностью от всех причин в общей популяции. Дефицит витамина D усиливает РААС, что приводит к повышению альдостерона и снижению ренина. Это подтверждается снижением уровня альдостерона и увеличением уровня ренина в плазме у пациентов с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией и первичным альдостеронизмом при восполнении запасов витамина D.

Фрагментация сна у больных СОАС вследствие ночной гипоксии может приводить к дневной сонливости и утомляемости, вызывая снижение активности на свежем воздухе и, следовательно, снижение синтеза витамина D. Более того, неоднократное обострение обструкции верхних дыхательных путей и гипопноэ у этих пациентов частично подавляют активность блуждающего нерва, влияют на моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию желудочно-кишечных гормонов. Они влияют на всасывание и метаболизм витамина D. Кроме того, нарушения сна, периодическая гипоксия, обструкция верхних дыхательных путей и хроническое повышение внутрибрюшного давления могут привести к гастроэзофагеальному рефлюксу и ишемии желудка, влияя на всасывание витамина D.

У мышей с нокаутом рецептора витамина D наблюдалось заметное увеличение уровней ангиотензина II и ренина, тогда как дефицит 1-альфа-гидроксилазы (фермента, необходимого для синтеза активного витамина D) усиливал активность РААС, которая ослаблялась при введении активного витамина D. Кроме того, Рецепторы витамина D были обнаружены в тканях коры надпочечников. Показано, что витамин D3 снижает экспрессию и активность гена, кодирующего фермент, необходимый для синтеза альдостерона.

Симпатическая и парасимпатическая нервная система интерактивно регулируют висцеральные функции, поддерживая гомеостатическую среду организма, а также обеспечивая реакцию и адаптацию к внешним и внутренним стрессорным стимулам. Пациенты с СОАС демонстрируют высокий уровень симпатической активности как во время сна, так и во время бодрствования. Обнаружено, что альдостерон усиливает симпатическую активность у пациентов с резистентной гипертонией.

Пациенты с СОАС испытывают повторяющиеся апноэ во время сна с последующей гипоксией и гиперкапнией. Они действуют через хеморефлексы и барорецепторы, повышая симпатическую активность. Хроническая перемежающаяся гипоксия в ночное время также активирует центральную нервную систему и увеличивает периферическую химиочувствительность, которая переносится на период бодрствования, что приводит к устойчивой дневной гиперактивности симпатической системы. Вариабельность сердечного ритма (ВСР) — это метод, который включает анализ различных параметров на основе изменения времени между последовательными ударами сердца. ВСР можно анализировать с помощью анализа во временной области, основанного на изменениях сердечных циклов (интервал RR) в пределах заданного времени, а ее параметры получаются с помощью статистических методов в интервалах RR, таких как среднее значение, меры дисперсии и подсчет. В здоровой вегетативной нервной системе в состоянии покоя преобладает парасимпатическая сердечная модуляция. И наоборот, у людей с заболеваниями сердца наблюдается большая симпатическая модуляция и меньшая парасимпатическая модуляция сердца. ВСР отражает взаимосвязь между симпатической и парасимпатической нервной системой, что является хорошим предиктором будущих сердечно-сосудистых проблем.

Эндотелиальная дисфункция является известным фактором риска сердечно-сосудистых событий. Известно, что витамин D оказывает вазопротекторное действие, а дефицит витамина D приводит к эндотелиальной дисфункции. Витамин D играет важную роль в функции эндотелия посредством трех основных путей: i) регулирования биодоступности оксида азота (NO), ii) антиоксидантного действия и iii) противовоспалительного действия. NO является сильным сосудорасширяющим веществом с важным вазопротекторным эффектом. Витамин D уменьшает эндотелиальную дисфункцию, вызванную окислительным стрессом, посредством регулирования активных форм кислорода (АФК). Дефицит витамина D приводит к увеличению выработки АФК, что затем ингибирует синтез NO, что приводит к эндотелиальной дисфункции. Кроме того, витамин D обладает противовоспалительным свойством и действует путем подавления провоспалительных маркеров, предотвращая эндотелиальную дисфункцию. Витамин D также оказывает антиоксидантное действие за счет повышения экспрессии антиоксидантных ферментов.

Гипотеза Исследователи предполагают, что среди пациентов с обструктивным апноэ во сне (СОАС) и гипертонией, не применяющим CPAP, добавка витамина D и комбинация лечения SGLT2i действуют как эффективная комбинация дополнительного лечения при

1. улучшение параметров РААС
2. улучшение кардиометаболических показателей
3. улучшение симптомов сонливости и качества жизни

Цели исследования

1. Определить роль добавки витамина D и комбинации лечения SGLT2i в улучшении параметров РААС у пациентов с обструктивным апноэ во сне (СОАС) и гипертонией.
2. Определить влияние добавки витамина D и комбинации лечения SGLT2i на улучшение кардиометаболических показателей у пациентов с CPAP-наивным ОАС.
3. Оценить влияние добавки витамина D и комбинации лечения SGLT2i на улучшение симптомов сонливости и качество жизни среди пациентов с CPAP-наивным СОАС.

I. Дизайн исследования Проспективное, параллельное, открытое, случай-контроль II. Критерии исследования КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Возраст 18 лет и старше
2. Согласие на обучение
3. ОАС подтверждено исследованием сна
4. Гипертония (САД > 140 мм рт. ст. и/или ДАД > 90 мм рт. ст.) или антигипертензивные КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Диагноз вторичной гипертензии 2. Проведенное хирургическое или медикаментозное лечение по поводу ПА 3. Хроническая болезнь почек (рСКФ<30мл/мин/1,73м2) 4. Длительный прием системных стероидов 5. Наличие дисфункции щитовидной железы или подозрение на синдром Кушинга 6. При текущем использовании терапии с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) при ОАС 7. Недавний инфаркт миокарда или инсульт (в течение 6 недель до исследования) 8. Застойная сердечная недостаточность 9. Длительная фибрилляция предсердий, т. е. фибрилляция предсердий длительностью более 12 месяцев. 10. О добавках витамина D 11. Об ингибиторе SGLT-2 12. Лежащий в основе диабет 1 типа или кетоацидоз в анамнезе 13. Тяжелые рецидивирующие инфекции мочеполовых путей в анамнезе 14. Переломы костей в анамнезе или повышенный риск переломов костей 15. Беременная

III. Размер выборки Размер выборки рассчитывается с помощью программного обеспечения G Power. Предполагая умеренный размер эффекта (f=0,25) будет наблюдаться при использовании добавки витамина D3 и комбинации лечения SGLT2i, с погрешностью 5%, мощностью 80%, необходимо набрать 124 участника с подтвержденным СОАС и гипертонией. Включая примерно 20% нереспондентов, мы стремимся набрать в общей сложности 160 участников.

IV. Метод отбора проб (последовательный отбор проб) Перед проведением исследования будет получено этическое разрешение Малайзийского отдела медицинских исследований и этики. Все исследователи будут соблюдать Хельсинкскую декларацию и Малайзийские рекомендации по надлежащей клинической практике. Пациенты старше 18 лет из местных сообществ, больниц и клиник в Кучинге, Самарахане и Сериане будут приглашены к участию в этом исследовании, если они соответствуют критериям исследования, после информированного согласия. Специалисты по семейной медицине всех клиник Кучинга и Самарахана будут проинформированы об этом исследовании, а пациенты, соответствующие критериям исследования, будут направлены в исследовательскую группу. В число задействованных клиник входят клиника Кесихатан Джалан Масджид, Бату Кава, Сентоза, Петра Джая, Самарахан и Танах Путех. С сообществом можно будет связаться через рекламу исследования или плакат на странице UNIMAS в Facebook или через медицинский осмотр сообщества. К пациентам, которые будут рассматриваться для включения в набор, относятся: i) Те, кто направлен в хирургическую клинику для бариатрической хирургии ii) Те, кто направлен в эндокринную клинику по поводу ожирения iii) Те, кто направлен по поводу подозрения на апноэ во сне iv) Те, кто обращается в поликлиники или клинику общего профиля в больнице общего профиля Саравака для лечения других заболеваний. Исследование будет проводиться в UNIMAS, Кота-Самарахан и больнице общего профиля Саравака, Кучинг.

Исследователи обратятся к участникам исследования с просьбой привлечь их к участию в исследовании. Информированное согласие будет получено главным исследователем исследовательской клиники главного кампуса UNIMAS. Участники исследования будут проинформированы о i) Цель исследования ii) Процедура исследования iii) Обязанности участников исследования iv) Риск и польза v) Конфиденциальность и конфиденциальность vi) Добровольное участие Участникам исследования будет предоставлено достаточно времени, чтобы обдумать свое участие в исследовании . Ожидаемая продолжительность участия каждого участника исследования составляет 16 недель.

В исследовательских центрах имеются лаборатории сна, радиологическое отделение, а также эндокринные, респираторные и сердечно-сосудистые клиники. В число имеющихся специалистов входят эндокринологи, врачи-респираторы, кардиологи, радиологи и ученые-медики.

Антигипертензивные препараты будут заменены на те, которые оказывают наименьшее влияние на альдостерон и ренин, по крайней мере, за 2 недели до начала исследования. Шкала сонливости Эпворта (ESS) будет документирована на исходном уровне. Будут собраны их социально-демографические данные и задокументированы антропометрические измерения. Если у участника имеется гипертония, будет записана продолжительность гипертонии и тип антигипертензивных препаратов. Артериальное давление в клинике сидя будет измеряться с использованием манжеты соответствующего размера при каждом посещении клиники после 5 минут отдыха. Среднее значение двух показаний будет записано при посещении 1 (V1).

Берут примерно 20 мл крови на альдостерон, ренин, 25(OH)D, кальций, альбумин, фосфат, интактный паратиреоидный гормон (иПТГ), почечный профиль, HbA1c, глюкозу в плазме, липидный профиль и вчСРБ в V1 и анализируют с помощью учёный-медик. Результаты будут затем интерпретированы главным исследователем. Образцы крови не будут использоваться для фармакогеномного анализа. Остаточные образцы крови будут выброшены вместе со шприцами и иглами в контейнер для острых предметов. Никакие образцы крови не будут храниться для будущих исследований.

Участники исследования также заполнят сокращенную версию опросника Всемирной организации здравоохранения по качеству жизни (WHOQOL-BREF), чтобы оценить качество своей жизни с СОАС. Он состоит из 26 пунктов, охватывающих четыре области: физическое здоровье, психологию, социальные отношения и окружающую среду. Есть также два отдельных вопроса, которые конкретно касаются общего восприятия человеком своего здоровья и общего восприятия человеком качества своей жизни.

Все участники исследования пройдут мониторинг Polar H10 для оценки краткосрочной ВСР, а затем подключат холтеровское мониторирование на 24 часа для оценки долгосрочной ВСР как индикатора вегетативной сердечной функции. ВСР будет анализироваться с использованием анализа во временной области. Результаты проанализирует консультант-кардиолог.

Всем участникам исследования также будет проведена ультразвуковая дилатация плечевой артерии (FMD) для оценки функции эндотелия после голодания в течение как минимум 8–12 часов перед исследованием в тихой комнате с контролируемой температурой. Всем субъектам не следует заниматься спортом, употреблять вещества, которые могут повлиять на ящур, такие как кофеин, продукты с высоким содержанием жиров и витамин D, или употреблять табак в течение как минимум 4–6 часов до исследования. Субъект будет располагаться на спине с рукой в ​​удобном положении для визуализации плечевой артерии. В то же время будет проведено УЗИ гепатобилиарной системы для выявления наличия стеатоза печени. Эта процедура будет выполнена, а результаты проанализированы рентгенологом.

Все участники исследования будут рандомизированы посредством блочной рандомизации с использованием компьютерной генерации для получения модификации образа жизни (группа 1, n = 40) или модификации образа жизни плюс пероральная добавка витамина D (группа 2, n = 40) или модификации образа жизни плюс дапаглифлозина 10 мг (группа 3, n = 40). n=40) или модификация образа жизни плюс пероральный прием витамина D3 плюс дапаглифлозин 10 мг (группа 4, n=40) для 16 человек. недели. Дефицит витамина D определяется как уровень 25(OH)D в сыворотке <20 нг/дл, а недостаточность витамина D определяется как уровень 25(OH)D в сыворотке <30 нг/мл. В соответствии с рекомендациями участникам исследования с дефицитом или недостаточностью витамина D будут давать витамин D3 по 6000 МЕ в день, а затем по 4000 МЕ в день, если уровень витамина D достигнет 30 нг/дл. Участники исследования, у которых достаточно витамина D, будут получать витамин D3 в дозе 4000 МЕ/день. Приверженность пациентов приему добавок витамина D будет контролироваться путем подсчета таблеток во время последующих визитов. Риск для участников исследования минимален. Поскольку дается инактивированный витамин D, всасывание кальция можно регулировать, поэтому риск избытка кальция в крови редок.

Участники исследования, рандомизированные для приема дапаглифлозина, будут проинформированы о возможных побочных эффектах до начала лечения, а именно повышении частоты мочеиспускания, обезвоживании, инфекции мочеполовых путей и, в редких случаях, кетоацидозе и раке мочевого пузыря. Участникам будет рекомендовано немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся признаки, указывающие на вышеуказанные побочные эффекты. Дапаглифлозин будет начинаться с дозы 10 мг в день. Для участников с сахарным диабетом 2 типа дозировка другого противодиабетического лечения будет скорректирована, чтобы снизить риск гипогликемии при добавлении дапаглифлозина. В течение периода исследования допускается корректировка другого противодиабетического лечения по решению лечащего врача. Приверженность пациентов лечению дапаглифлозином будет контролироваться путем подсчета количества таблеток во время последующих визитов.

Последующий телефонный звонок будет сделан участникам исследования через 1 и 4 недели после лечения, чтобы узнать о переносимости лечения и обеспечить соблюдение режима лечения. Любые побочные эффекты лечения будут документироваться во время последующего телефонного звонка и при каждом посещении клиники.

Анализ сыворотки 25 (OH)D, кальций, альбумин, фосфат, вчСРБ, УЗИ ящура, УЗИ гепатобилиарной системы и мониторинг Polar H10 будут повторяться через 8 недель. При необходимости дозировка витамина D будет титроваться. За этим следуют антропометрические измерения и оценка (ESS, кровь на альдостерон и ренин, 25(OH)D, кальций, альбумин, фосфат, почечный профиль, глюкоза в плазме, липидный профиль, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Холтеровское мониторирование, УЗИ ящура). плечевой артерии, гепатобилиарное УЗИ и WHOQOL-BREF) через 16 недель после лечения.

В этом исследовании не используются никакие спасательные лекарства или процедуры.