D-vitamiini ja SGLT-2-inhibiittori CPAP-aiheisessa obstruktiivisessa uniapneassa (D3DOSA)

Obstruktiivinen uniapnea (OSA) on sairaus, jota esiintyy 25–58 prosentilla miehistä ja 10–37 prosentilla naisista. Lähes 50 prosentilla Malesian pikabussin kuljettajista diagnosoitiin OSA. Liikalihavuuden ja OSA:n välinen yhteys on vakuuttava. Noin 70 % OSA-potilaista on lihavia; ottaa huomioon, että OSA:n esiintyvyys lihavilla ihmisillä on 40 %. Jokainen 10 kilon painon lisäys kaksinkertaistaa OSA-riskin. Koska Malesiassa on Kaakkois-Aasiassa eniten aikuisia lihavia, ja 50 % aikuisväestöstämme on ylipainoisia tai lihavia, tämä tekee OSAsta erittäin yleisen sairauden väestössämme. Paikallisväestössämme bariatrisen leikkauksen saaneiden liikalihavien potilaiden joukossa OSA:n esiintyvyyden todettiin olevan 80,5 %.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) ja OSA:n välinen yhteys voi olla kaksisuuntainen. Oletetaan, että aldosteroni aiheuttaa suolan ja veden kertymistä, mikä johtaa parafaryngeaalisten kudosten turvotukseen, mikä johtaa ylempien hengitysteiden tukkeutumiseen ja OSA-oireiden pahenemiseen. Toistuva ylempien hengitysteiden romahdus OSA:ssa aiheuttaa myös ajoittaista hypoksiaa, joka lisää sekä reniinin että aldosteronin plasmapitoisuutta eläinmalleissa ja reseptorin stimulaatiota kaulavaltimon kehossa rotilla. OSA:n ja hyperaldosteronismin väliseen yhteyden uskotaan vaikuttavan myös muiden tekijöiden, kuten endoteelin toimintahäiriön ja sympaattisen hermoston (SNS) häiriön, myötä.

D-vitamiinilla on tärkeä rooli kalsiumin homeostaasissa ja aineenvaihdunnassa. Se osallistuu veren kalsium- ja fosforitasojen ja luupitoisuuden ylläpitämiseen. D-vitamiini liittyy myös useisiin ei-luuston sairauksiin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin, syöpään, autoimmuunisairauksiin ja diabetes mellitukseen. D-vitamiinin puutos on yhdistetty huonompiin sydän- ja verisuonisairauksiin. D-hypovitaminoosi liittyy suurentuneeseen sydän- ja verisuonisairauksien, aineenvaihduntahäiriöiden ja yleisen väestön yleisen kuolleisuuden lisääntymiseen. D-vitamiinin puutos lisää RAAS-tasoa, mikä johtaa kohonneeseen aldosteronipitoisuuteen ja alentuneeseen reniiniin. Tätä tukee aldosteronin väheneminen ja plasman reniinin nousu potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, hypertensio ja primaarinen aldosteronismi, kun he saavat runsaasti D-vitamiinia.

Yöhypoksiasta johtuva unen pirstoutuminen potilailla, joilla on OSA, voi johtaa päiväsaikaan uneliaisuuteen ja väsymykseen, mikä vähentää ulkoilua ja siten D-vitamiinin synteesiä. Lisäksi toistuva ylempien hengitysteiden tukkeuman ja hypopnean paheneminen näillä potilailla estää osittain emättimen hermotoimintaa, vaikuttaa maha-suolikanavan motiliteettiin ja maha-suolikanavan hormonien eritykseen. Nämä vaikuttavat D-vitamiinin imeytymiseen ja aineenvaihduntaan. Lisäksi unihäiriöt, ajoittainen hypoksia, ylähengitysteiden tukkeuma ja krooninen kohonnut vatsapaine voivat johtaa gastroesofageaaliseen refluksiin ja mahalaukun iskemiaan, mikä vaikuttaa D-vitamiinin imeytymiseen.

D-vitamiinireseptorin knockout-hiirillä havaittiin merkittävä nousu angiotensiini II- ja reniinitasoissa, kun taas 1-alfa-hydroksylaasin (aktiivisen D-vitamiinin syntetisoimiseen tarvittava entsyymi) puute lisäsi RAAS-aktiivisuutta, mikä heikkeni aktiivisen D-vitamiinin antamisella. D-vitamiinireseptoreita on löydetty lisämunuaiskuoren kudoksista. D3-vitamiinin on osoitettu vähentävän aldosteronisynteesiin tarvittavaa entsyymiä koodaavan geenin ilmentymistä ja aktiivisuutta.

Sympaattinen ja parasympaattinen hermosto säätelevät vuorovaikutteisesti sisäelinten toimintoja ylläpitääkseen kehon homeostaattista ympäristöä ja mahdollistaakseen reaktion ja sopeutumisen ulkoisiin ja sisäisiin stressitekijöihin.[63] OSA-potilailla on korkea sympaattinen aktiivisuus unen aikana sekä hereillä ollessaan. Aldosteronin on havaittu lisäävän sympaattista aktiivisuutta potilailla, joilla on resistentti hypertensio.

OSA-potilaat kokevat toistuvia apneisia tapahtumia unen aikana, mistä seuraa hypoksiaa ja hyperkapniaa. Nämä vaikuttavat kemorefleksien ja baroreseptorien kautta sympaattisen aktiivisuuden lisäämiseksi. Yöaikainen krooninen ajoittainen hypoksia aktivoi myös keskushermostoa ja lisää perifeeristä kemoherkkyyttä, joka siirtyy valveillaoloon, mikä johtaa jatkuvaan päiväsaikaan sympaattiseen yliaktiivisuuteen. Heart rate variability (HRV) on menetelmä, joka sisältää eri parametrien analysoinnin peräkkäisten sydämenlyöntien välisen aikavaihtelun perusteella. HRV:tä voidaan analysoida aika-alueanalyysillä, joka perustuu sydämen syklien (RR-välin) vaihteluihin tietyn ajan sisällä, ja sen parametrit saadaan tilastollisilla menetelmillä RR-väleillä, kuten keskiarvo, hajontamitat ja laskenta. Terveessä autonomisessa hermostossa vallitsee parasympaattinen sydämen modulaatio levossa. Sitä vastoin henkilöillä, joilla on sydänsairaus, sydämen sympaattinen modulaatio on suurempi ja parasympaattinen modulaatio pienempi. HRV heijastaa sympaattisen ja parasympaattisen hermoston välistä suhdetta, mikä ennustaa hyvin tulevia sydän- ja verisuonisairauksia.

Endoteelin toimintahäiriö on tunnettu sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijä. D-vitamiinilla tiedetään olevan verisuonia suojaava vaikutus, kun taas D-vitamiinin puutos johtaa endoteelin toimintahäiriöön. D-vitamiinilla on olennainen rooli endoteelin toiminnassa kolmen pääreitin kautta: i) säätelee typpioksidin (NO) biologista hyötyosuutta, ii) antioksidanttivaikutusta ja iii) anti-inflammatorista vaikutusta. NO on voimakas verisuonia laajentava aine, jolla on tärkeä verisuonia suojaava vaikutus. D-vitamiini vähentää oksidatiivisen stressin aiheuttamaa endoteelin toimintahäiriötä säätelemällä reaktiivisia happilajeja (ROS). D-vitamiinin puute johtaa lisääntyneeseen ROS-tuotantoon, joka sitten estää NO-synteesiä, mikä johtaa endoteelin toimintahäiriöön. Lisäksi D-vitamiinilla on anti-inflammatorinen ominaisuus ja se toimii estämällä tulehdusta edistäviä markkereita endoteelin toimintahäiriöiden estämiseksi. D-vitamiini saa myös aikaan antioksidanttisia vaikutuksia lisäämällä antioksidanttientsyymien ilmentymistä.

Hypoteesi Tutkijat olettavat, että potilailla, joilla on CPAP-naiivi obstruktiivinen uniapnea (OSA) ja verenpainetauti, D-vitamiinilisä ja SGLT2i-hoitoyhdistelmä toimivat tehokkaana lisähoitoyhdistelmänä

1. parantaa RAAS-parametreja
2. parantaa kardiometabolisia indeksejä
3. parantaa uneliaisuuden oireita ja elämänlaatua

Tutkimuksen tavoitteet

1. Selvittää D-vitamiinilisän ja SGLT2i-hoidon yhdistelmän rooli RAAS-parametrien parantamisessa potilailla, joilla on obstruktiivinen uniapnea (OSA) ja verenpainetauti
2. Selvittää D-vitamiinilisän ja SGLT2i-hoidon yhdistelmän vaikutus kardiometabolisten indeksien parantamiseen potilailla, joilla on CPAP-aivoinen OSA
3. Arvioida D-vitamiinilisän ja SGLT2i-hoitoyhdistelmän vaikutusta uneliaisuuden oireiden ja elämänlaadun parantamiseen potilailla, joilla on CPAP-aiheinen OSA

I. Tutkimuksen suunnittelu Prospektiivinen, rinnakkainen, avoin, tapauskontrolli II. Opintokriteerit SISÄLTÖPERUSTEET

1. 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat
2. Suostumus opiskeluun
3. OSA vahvistettiin unitutkimuksessa
4. Hypertensio (SBP > 140 mmHg ja/tai DBP > 90 mmHg) tai verenpainelääkkeen POISKIELTÄMISKRITEERIT

1. Sekundaarisen verenpainetaudin diagnoosi 2. PA:n kirurginen tai lääkehoito 3. Krooninen munuaissairaus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) 4. Pitkäaikainen systeemisten steroidien käyttö 5. Kilpirauhasen toimintahäiriö tai epäilty Cushingin oireyhtymä 6. Jatkuvan positiivisen hengitysteiden paineen (CPAP) nykyisestä käytöstä OSA:ssa 7. Äskettäinen sydäninfarkti tai aivohalvaus (6 viikon sisällä ennen tutkimusta) 8. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 9. Pitkäaikainen eteisvärinä eli yli 12 kuukautta kestänyt eteisvärinä 10. D-vitamiinilisistä 11. SGLT-2:n estäjästä 12. Taustalla oleva tyypin 1 diabetes tai aiempi ketoasidoosi 13. Aiemmin vaikeita toistuvia genito-virtsatieinfektioita 14. Luunmurtumien historia tai lisääntynyt riski 15. Raskaana

III. Näytteen koko Näytteen koko lasketaan G Power -ohjelmistolla. Olettaen, että tehosteen koko on kohtalainen (f=0,25) nähdään käytettäessä D3-vitamiinilisää ja SGLT2i-hoitoyhdistelmää, 5 % virhemarginaalilla, 80 % teholla, 124 osallistujaa, joilla on vahvistettu OSA ja verenpainetauti, on rekrytoitava. Mukaan lukien arviolta 20 % ei-vastaajista, pyrimme rekrytoimaan yhteensä 160 osallistujaa.

IV. Näytteenottomenetelmä (peräkkäinen näytteenotto) Malaysia Medical Research and Ethics -yhtiöltä hankitaan eettinen hyväksyntä ennen tutkimuksen suorittamista. Kaikki tutkijat noudattavat Helsingin julistusta ja Malesian hyvän kliinisen käytännön ohjeita. Potilaat, jotka ovat yli 18-vuotiaita yhteisöstä, sairaaloista ja klinikoista Kuchingissa, Samarahanissa ja Serianissa, kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen, jos he täyttävät tutkimuksen kriteerit tietoisen suostumuksen saatuaan. Kaikkien Kuchingin ja Samarahanin ympärillä sijaitsevien klinikoiden perhelääketieteen asiantuntijoille tiedotetaan tästä tutkimuksesta ja tutkimuskriteerit täyttävät potilaat ohjataan tutkimusryhmään. Mukana olevat klinikat ovat Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan ja Tanah Puteh. Yhteisö tavoittaa tutkimusmainoksen tai UNIMASin Facebook-sivun julisteen tai paikkakunnan terveysseulonnan kautta. Potilaita, joita harkitaan rekrytointia varten, ovat i) Ne, jotka on lähetetty leikkausklinikalle bariatriseen kirurgiaan ii) Ne, jotka on lähetetty endokriiniseen klinikkaan liikalihavuuden vuoksi iii) Ne, jotka lähetetään uniapnea-epäilyn vuoksi iv) Ne, jotka saapuvat lääkärin vastaanotolle. terveysklinikat tai yleislääkärin klinikka Sarawakin yleissairaalassa muiden sairauksien varalta Tutkimus suoritetaan UNIMASissa, Kota Samarahanissa ja Sarawakin yleissairaalassa Kuchingissa.

Tutkijat lähestyvät tutkimukseen osallistujia rekrytoidakseen tutkimukseen. Tietoisen suostumuksen saa päätutkija UNIMAS-pääkampuksen tutkimusklinikalla. Tutkimukseen osallistuville tiedotetaan i) tutkimuksen tarkoituksesta ii) tutkimusmenettelystä iii) tutkimukseen osallistujien velvollisuuksista iv) riskeistä ja hyödyistä v) yksityisyydestä ja luottamuksellisuudesta vi) vapaaehtoisesta osallistumisesta Tutkimukseen osallistujille annetaan riittävästi aikaa harkita osallistumistaan ​​tutkimukseen. . Jokaisen tutkimukseen osallistujan arvioitu osallistumisaika on 16 viikkoa.

Tutkimuskohteissa on tarjolla unilaboratorioita, radiologian yksikköä sekä hormoni-, hengitys- ja sydänklinikat. Käytettävissä on endokrinologit, hengityselinlääkärit, kardiologit, radiologit ja lääketieteen tutkijat.

Verenpainelääkettä vaihdetaan aldosteroniin ja reniiniin vähiten vaikuttaviin lääkkeisiin vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuksen alkamista. Epworth Sleepiness Scale (ESS) dokumentoidaan lähtötasolla. Heidän sosiodemografiset tiedot kerätään ja antropometriset mittaukset dokumentoidaan. Jos osallistujalla on taustalla verenpainetauti, verenpaineen kesto ja verenpainelääkkeiden tyyppi kirjataan. Istuvan klinikan verenpaine mitataan sopivan kokoisella mansetilla jokaisella klinikkakäynnillä 5 minuutin tauon jälkeen. Kahden lukeman keskiarvo kirjataan käynnillä 1 (V1).

V1:ssä otetaan noin 20 ml verta aldosteronin, reniinin, 25(OH)D:n, kalsiumin, albumiinin, fosfaatin, ehjän lisäkilpirauhashormonin (iPTH), munuaisprofiilin, HbA1c:n, plasman glukoosin, lipidiprofiilin ja hsCRP:n varalta ja analysoidaan lääketieteen tiedemies. Päätutkija tulkitsee sitten tulokset. Verinäytteitä ei käytetä farmakogenomiseen analyysiin. Jäljelle jääneet verinäytteet heitetään yhdessä ruiskujen ja neulojen kanssa terävästi säiliöön. Verinäytteitä ei säilytetä tulevaa tutkimusta varten.

Tutkimukseen osallistujat täyttävät myös Maailman terveysjärjestön lyhennetyn elämänlaadun (WHOQOL-BREF) -kyselylomakkeen arvioidakseen elämänlaatuaan OSA:n kanssa. Se koostuu 26 osasta, jotka kattavat neljä osa-aluetta, eli fyysisen terveyden, psykologiset, sosiaaliset suhteet ja ympäristön. On myös kaksi erillistä kysymystä, jotka koskevat nimenomaan yksilön yleistä käsitystä terveydestään ja yleistä käsitystä elämänlaadustaan.

Kaikille tutkimukseen osallistuneille suoritetaan Polar H10 -monitorointi lyhytaikaisen HRV:n arvioimiseksi ja sen jälkeen Holter-monitori kiinnitetään 24 tunnin ajaksi pitkän aikavälin HRV:n arvioimiseksi sydämen autonomisen toiminnan indikaattoreina. HRV analysoidaan aika-alueanalyysillä. Konsulttikardiologi analysoi tulokset.

Kaikille tutkimukseen osallistuneille suoritetaan myös olkapäävaltimon ultraäänivirtausvälitteinen laajennus (FMD) endoteelin toiminnan arvioimiseksi vähintään 8–12 tunnin paaston jälkeen ennen tutkimusta hiljaisessa, lämpötilasäädellyssä huoneessa. Kaikkien koehenkilöiden ei tule harjoitella, he eivät saa nauttia suu- ja sorkkatautiin vaikuttavia aineita, kuten kofeiinia, rasvaisia ​​ruokia ja D-vitamiinia, tai käyttää tupakkaa vähintään 4–6 tuntia ennen tutkimusta. Kohde asetetaan selälleen ja käsi on mukavassa asennossa olkapäävaltimon kuvaamista varten. Samassa asetuksessa suoritetaan maksan ja sappien ultraääni maksan rasvakudoksen havaitsemiseksi. Tämän toimenpiteen suorittaa ja tulokset analysoidaan radiologin toimesta.

Kaikki tutkimukseen osallistujat satunnaistetaan lohkosatunnaistuksen avulla käyttämällä tietokoneistettua sukupolvea, jotta he saavat elämäntapamuutoksia (ryhmä 1, n = 40) tai elämäntapamuutoksia sekä suun kautta otettavaa D-vitamiinilisää (ryhmä 2, n = 40) tai elämäntapamuutosta sekä dapagliflotsiinia 10 mg (ryhmä 3, n=40) tai elämäntapojen muutos sekä suun kautta otettava D3-vitamiini plus dapagliflotsiini 10mg (ryhmä 4, n = 40) 16 viikon ajan. D-vitamiinin puutos määritellään seerumin 25(OH)D:ksi <20 ng/dl ja D-vitamiinin puutteeksi seerumin 25(OH)D:ksi <30 ng/ml. Ohjeen mukaan tutkimukseen osallistuneille, joilla on D-vitamiinin puutos tai puutos, annetaan D3-vitamiinia 6000IU päivässä ja 4000IU/vrk, jos D-vitamiinitaso saavuttaa 30ng/dl. Tutkimukseen osallistuneille, jotka saavat riittävästi D-vitamiinia, annetaan D3-vitamiinia 4000 IU/vrk. Potilaan D-vitamiinilisän hoitomyöntyvyyttä seurataan pillerilaskennan avulla seurantakäynneillä. Tutkimukseen osallistuvien riski on minimaalinen. Kun annetaan inaktivoitua D-vitamiinia, kalsiumin imeytymistä voidaan säädellä, joten veren liikakalsiumin riski on harvinainen.

Dapagliflotsiiniin satunnaistettuja tutkimukseen osallistujia neuvotaan ennen aloittamista mahdollisista sivuvaikutuksista, kuten lisääntyneestä virtsaamistiheydestä, nestehukasta, virtsatieinfektiosta ja harvoin ketoasidoosista ja virtsarakon syövästä. Osallistujia kehotetaan hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä on ominaisuuksia, jotka viittaavat edellä mainittuihin sivuvaikutuksiin. Dapagliflotsiini aloitetaan annoksella 10 mg päivässä. Osallistujille, joilla on taustalla tyypin 2 diabetes, muiden diabeteslääkkeiden annosta muutetaan hypoglykemiariskin vähentämiseksi lisäämällä dapagliflotsiinia. Koko tutkimusjakson ajan muiden diabeteslääkkeiden säätäminen on sallittua hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Potilaan hoitomyöntyvyyttä dapagliflotsiiniin seurataan pillerilaskennan avulla seurantakäyntien aikana.

Tutkimukseen osallistuneille soitetaan 1 viikon ja 4 viikon kuluttua hoidon jälkeisestä jatkopuhelusta hoidon siedettävyyden tiedustelemiseksi ja noudattamisen varmistamiseksi. Hoidon mahdolliset haitalliset vaikutukset dokumentoidaan seurantapuhelun ja jokaisen klinikkakäynnin yhteydessä.

Seerumi 25 (OH)D, kalsium, albumiini, fosfaatti, hsCRP, ultraääni FMD, ultraääni hepatobiliaarijärjestelmä ja Polar H10 -seuranta toistetaan 8 viikon kuluttua. D-vitamiinilisän annostus titrataan tarvittaessa. Tämän jälkeen suoritetaan antropometriset mittaukset ja arviointi (ESS, veri aldosteronille ja reniinille, 25 (OH)D, kalsium, albumiini, fosfaatti, munuaisprofiili, plasman glukoosi, lipidiprofiili, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ultraääni FMD brakiaalinen valtimo, maksan ja sappien ultraääni ja WHOQOL-BREF) 16 viikon iässä jälkihoito.

Tässä tutkimuksessa ei ole mukana pelastuslääkkeitä tai -toimenpiteitä.