Vitamin D und SGLT-2-Inhibitor bei CPAP-naiver obstruktiver Schlafapnoe (D3DOSA)

Obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine Erkrankung, die bei 25 bis 58 % der Männer und 10 bis 37 % der Frauen auftritt. Bei fast 50 % der Expressbusfahrer in Malaysia wurde OSA diagnostiziert. Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und OSA ist überzeugend. Ungefähr 70 % der Personen mit OSA sind fettleibig; wohingegen die Prävalenz von OSA bei Menschen mit Fettleibigkeit 40 % beträgt. Jede Gewichtszunahme um 10 kg erhöht das OSA-Risiko um das Doppelte. Da Malaysia die höchste Prävalenz von Adipositas bei Erwachsenen in Südostasien hat und 50 % unserer erwachsenen Bevölkerung übergewichtig oder fettleibig sind, ist OSA eine sehr häufige Erkrankung in unserer Bevölkerung. Bei Patienten mit Adipositas, die sich in unserer lokalen Bevölkerung einer bariatrischen Operation unterzogen, wurde eine OSA-Prävalenz von 80,5 % festgestellt.

Die Verbindung zwischen dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und OSA könnte bidirektional sein. Es wird vermutet, dass Aldosteron Salz- und Wassereinlagerungen verursacht, die zu Ödemen des parapharyngealen Gewebes führen, was zu einer Verstopfung der oberen Atemwege und einer Verschlechterung der OSA-Symptome führt. Ein wiederkehrender Kollaps der oberen Atemwege bei OSA führt auch zu einer intermittierenden Hypoxie, die in Tiermodellen zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Renin und Aldosteron führt und bei Ratten zu einer Stimulation des Rezeptors im Glomus caroticum führt. Es wird angenommen, dass der Zusammenhang zwischen OSA und Hyperaldosteronismus auch auf andere Faktoren zurückzuführen ist, darunter eine endotheliale Dysfunktion und eine Störung des sympathischen Nervensystems (SNS).

Vitamin D spielt eine wichtige Rolle bei der Kalziumhomöostase und dem Kalziumstoffwechsel. Es ist an der Aufrechterhaltung des Kalzium- und Phosphorspiegels im Blut und des Knochengehalts beteiligt. Vitamin D ist auch an mehreren nicht-skelettalen Erkrankungen beteiligt, etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Autoimmunerkrankungen und Diabetes mellitus. Ein Vitamin-D-Mangel wird mit schlechteren kardiovaskulären Folgen in Verbindung gebracht. Hypovitaminose D ist mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stoffwechselstörungen und einer erhöhten Gesamtmortalität in der Allgemeinbevölkerung verbunden. Ein Vitamin-D-Mangel verstärkt das RAAS, was zu einem erhöhten Aldosteronspiegel und einem niedrigeren Reninspiegel führt. Dies wird durch eine Verringerung des Aldosterons und einen Anstieg des Plasma-Renins bei Patienten mit Herzinsuffizienz, arterieller Hypertonie und primärem Aldosteronismus unterstützt, wenn sie mit Vitamin D versorgt werden.

Schlaffragmentierung bei Patienten mit OSA aufgrund nächtlicher Hypoxie kann zu Schläfrigkeit und Müdigkeit am Tag führen, was zu einer Verringerung der Aktivitäten im Freien und damit zu einer Verringerung der Vitamin-D-Synthese führt. Darüber hinaus hemmt die wiederholte Verschlimmerung der Obstruktion der oberen Atemwege und der Hypopnoe bei diesen Patienten teilweise die Aktivität des Vagusnervs, beeinträchtigt die gastrointestinale Motilität und die Sekretion von gastrointestinalen Hormonen. Diese beeinträchtigen die Absorption und den Stoffwechsel von Vitamin D. Darüber hinaus können Schlafstörungen, intermittierende Hypoxie, Obstruktion der oberen Atemwege und chronisch erhöhter Bauchdruck zu gastroösophagealem Reflux und Magenischämie führen und die Vitamin-D-Absorption beeinträchtigen.

Vitamin-D-Rezeptor-Knockout-Mäuse zeigten einen deutlichen Anstieg der Angiotensin-II- und Reninspiegel, wohingegen ein Mangel an 1-Alpha-Hydroxylase (Enzym, das zur Synthese von aktivem Vitamin D benötigt wird) die RAAS-Aktivität steigerte, die durch die Verabreichung von aktivem Vitamin D abgeschwächt wurde. Vitamin-D-Rezeptoren wurden in Nebennierenrindengeweben gefunden. Vitamin D3 verringert nachweislich die Expression und Aktivität des Gens, das das für die Aldosteronsynthese erforderliche Enzym kodiert.

Sympathisches und parasympathisches Nervensystem regulieren interaktiv viszerale Funktionen, um das homöostatische Milieu des Körpers aufrechtzuerhalten und eine Reaktion und Anpassung an externe und interne Stressreize zu ermöglichen.[63] Patienten mit OSA weisen sowohl im Schlaf als auch im Wachzustand ein hohes Maß an sympathischer Aktivität auf. Es wurde festgestellt, dass Aldosteron die sympathische Aktivität bei Patienten mit resistenter Hypertonie steigert.

Bei Patienten mit OSA treten während des Schlafs wiederholt Apnoe-Ereignisse auf, die zu Hypoxie und Hyperkapnie führen. Diese wirken über Chemoreflexe und Barorezeptoren, um die sympathische Aktivität zu steigern. Chronisch intermittierende Hypoxie in der Nacht aktiviert auch das Zentralnervensystem und verstärkt die periphere Chemosensitivität, die sich in den Wachzustand überträgt und zu einer anhaltenden sympathischen Überaktivität am Tag führt. Die Herzfrequenzvariabilität (HRV) ist eine Methode, die die Analyse verschiedener Parameter auf der Grundlage der zeitlichen Variation zwischen aufeinanderfolgenden Herzschlägen umfasst. Die HRV kann mithilfe einer Zeitbereichsanalyse analysiert werden, die auf den Schwankungen der Herzzyklen (RR-Intervall) innerhalb einer bestimmten Zeit basiert. Ihre Parameter werden aus statistischen Methoden in den RR-Intervallen wie Mittelwert, Streuungsmaßen und Anzahl ermittelt. In einem gesunden autonomen Nervensystem überwiegt die parasympathische Herzmodulation im Ruhezustand. Umgekehrt gibt es bei Personen mit Herzerkrankungen eine stärkere sympathische Modulation und eine geringere parasympathische Modulation des Herzens. HRV spiegelt die Beziehung zwischen Sympathikus und Parasympathikus wider und ist ein guter Prädiktor für zukünftige Herz-Kreislauf-Probleme.

Eine endotheliale Dysfunktion ist ein bekannter Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Es ist bekannt, dass Vitamin D eine gefäßschützende Wirkung hat, während ein Vitamin-D-Mangel zu einer endothelialen Dysfunktion führt. Vitamin D spielt über drei Hauptwege eine wesentliche Rolle bei der Endothelfunktion: i) Regulierung der Bioverfügbarkeit von Stickoxid (NO), ii) antioxidative Wirkung und iii) entzündungshemmende Wirkung. NO ist eine starke gefäßerweiternde Substanz mit wichtiger gefäßschützender Wirkung. Vitamin D reduziert durch oxidativen Stress verursachte endotheliale Dysfunktion durch die Regulierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Ein Vitamin-D-Mangel führt zu einer erhöhten ROS-Produktion, die dann die NO-Synthese hemmt, was zu einer endothelialen Dysfunktion führt. Darüber hinaus hat Vitamin D eine entzündungshemmende Wirkung und unterdrückt entzündungsfördernde Marker, um einer endothelialen Dysfunktion vorzubeugen. Vitamin D ruft auch antioxidative Wirkungen hervor, indem es die Expression antioxidativer Enzyme hochreguliert.

Hypothese: Die Forscher postulieren, dass bei Patienten mit CPAP-naiver obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und Bluthochdruck eine Vitamin-D-Ergänzung und eine SGLT2i-Behandlungskombination als wirksame Zusatzbehandlungskombination wirken

1. Verbesserung der RAAS-Parameter
2. Verbesserung der kardiometabolischen Indizes
3. Verbesserung der Schläfrigkeitssymptome und der Lebensqualität

Forschungsziele

1. Um die Rolle der Kombination aus Vitamin-D-Ergänzung und SGLT2i-Behandlung bei der Verbesserung der RAAS-Parameter bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und Bluthochdruck zu bestimmen
2. Um die Wirkung einer Vitamin-D-Ergänzung und einer SGLT2i-Behandlungskombination auf die Verbesserung der kardiometabolischen Indizes bei Patienten mit CPAP-naiver OSA zu ermitteln
3. Um die Wirkung einer Vitamin-D-Ergänzung und einer SGLT2i-Behandlungskombination auf die Verbesserung der Schläfrigkeitssymptome und der Lebensqualität bei Patienten mit CPAP-naiver OSA zu bewerten

I. Studiendesign Prospektiv, parallel, offen, Fallkontrolle II. Studienkriterien EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Ab 18 Jahren
2. Einwilligung zum Studium
3. OSA durch Schlafstudie bestätigt
4. Bluthochdruck (SBP>140 mmHg und/oder DBP>90 mmHg) oder blutdrucksenkende Medikamente. AUSSCHLUSSKRITERIEN

1. Diagnose einer sekundären Hypertonie 2. Chirurgische oder medikamentöse Therapie wegen PA 3. Chronische Nierenerkrankung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) 4. Langzeitanwendung systemischer Steroide 5. Vorliegen einer Schilddrüsenfunktionsstörung oder Verdacht auf Cushing-Syndrom 6. Zur aktuellen Anwendung der CPAP-Therapie (Continuous Positive Airway Pressure) bei OSA 7. Kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt oder Schlaganfall (innerhalb von 6 Wochen vor der Studie) 8. Herzinsuffizienz 9. Langjähriges Vorhofflimmern, d. h. Vorhofflimmern mit einer Dauer von mehr als 12 Monaten 10. Über Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmittel 11. Über SGLT-2-Hemmer 12. Vorliegend Typ-1-Diabetes oder Ketoazidose in der Vorgeschichte 13. Vorgeschichte schwerer rezidivierender Infektionen des Urogenitaltrakts 14. Vorgeschichte oder erhöhtes Risiko für Knochenbrüche 15. Schwanger

III. Probengröße Die Probengröße wird mithilfe der G Power-Software berechnet. Unter der Annahme einer moderaten Effektstärke (f=0,25) Wird anhand der Kombination aus Vitamin-D3-Ergänzung und SGLT2i-Behandlung mit einer Fehlerquote von 5 % und einer Leistung von 80 % festgestellt, dass 124 Teilnehmer mit bestätigter OSA und Bluthochdruck rekrutiert werden müssen. Unter Berücksichtigung der geschätzten 20 % Nicht-Antwortquote streben wir die Rekrutierung von insgesamt 160 Teilnehmern an.

IV. Probenahmemethode (konsekutive Probenahme) Eine ethische Genehmigung wird vor der Durchführung der Studie von Malaysia Medical Research and Ethics eingeholt. Alle Forscher halten sich an die Deklaration von Helsinki und die malaysischen Leitlinien für gute klinische Praxis. Patienten über 18 Jahre aus der Gemeinde, Krankenhäusern und Kliniken in Kuching, Samarahan und Serian werden zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen, wenn sie nach Einverständniserklärung die Studienkriterien erfüllen. Die Fachärzte für Familienmedizin aller Kliniken rund um Kuching und Samarahan werden über diese Studie informiert und Patienten, die die Studienkriterien erfüllen, werden an das Forschungsteam überwiesen. Beteiligt sind die Kliniken Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan und Tanah Puteh. Die Community wird über eine Forschungsanzeige oder ein Poster auf der UNIMAS-Facebook-Seite oder über ein Community-Gesundheitsscreening erreicht. Zu den Patienten, die für die Rekrutierung in Betracht gezogen werden, gehören i) diejenigen, die für bariatrische Chirurgie an die chirurgische Klinik überwiesen werden ii) diejenigen, die wegen Fettleibigkeit an die endokrine Klinik überwiesen werden iii) diejenigen, die wegen Verdacht auf Schlafapnoe überwiesen werden iv) diejenigen, die sich in der Klinik vorstellen Gesundheitskliniken oder allgemeinmedizinische Kliniken im Sarawak General Hospital für andere Erkrankungen. Die Forschung wird in UNIMAS, Kota Samarahan und im Sarawak General Hospital, Kuching, durchgeführt.

Die Studienteilnehmer werden von Forschern kontaktiert, die für die Studie rekrutiert werden sollen. Die Einverständniserklärung wird vom Hauptforscher in der Forschungsklinik des UNIMAS-Hauptcampus eingeholt. Die Studienteilnehmer werden über i) Zweck der Studie, ii) Studienablauf, iii) Verantwortlichkeiten der Studienteilnehmer, iv) Risiko und Nutzen, v) Privatsphäre und Vertraulichkeit, vi) freiwillige Teilnahme informiert. Den Studienteilnehmern wird ausreichend Zeit gegeben, über ihre Teilnahme an der Studie nachzudenken . Die voraussichtliche Teilnahmedauer für jeden Studienteilnehmer beträgt 16 Wochen.

Zu den an den Forschungsstandorten verfügbaren Einrichtungen gehören Schlaflabore, eine Radiologieabteilung sowie endokrine, respiratorische und kardiovaskuläre Kliniken. Zu den verfügbaren Fachkenntnissen zählen Endokrinologen, Atemwegsmediziner, Kardiologen, Radiologen und Mediziner.

Die blutdrucksenkenden Mittel werden mindestens 2 Wochen vor Beginn der Forschung auf diejenigen mit der geringsten Wirkung auf Aldosteron und Renin umgestellt. Die Epworth Sleepiness Scale (ESS) wird zu Studienbeginn dokumentiert. Ihre soziodemografischen Daten werden erfasst und anthropometrische Messungen dokumentiert. Wenn der Teilnehmer an einer zugrunde liegenden Hypertonie leidet, werden die Dauer der Hypertonie und die Art der blutdrucksenkenden Medikamente aufgezeichnet. Der Blutdruck in der sitzenden Klinik wird bei jedem Klinikbesuch nach 5 Minuten Ruhe mit einer Manschette geeigneter Größe gemessen. Der Mittelwert von 2 Messwerten wird bei Besuch 1 (V1) aufgezeichnet.

Ungefähr 20 ml Blut werden auf Aldosteron, Renin, 25(OH)D, Kalzium, Albumin, Phosphat, intaktes Parathormon (iPTH), Nierenprofil, HbA1c, Plasmaglukose, Lipidprofil und hsCRP bei V1 entnommen und von a analysiert medizinischer Wissenschaftler. Die Ergebnisse werden dann vom Hauptermittler interpretiert. Blutproben werden nicht für die pharmakogenomische Analyse verwendet. Restliche Blutproben werden zusammen mit den Spritzen und Nadeln in den scharfen Behälter entsorgt. Es werden keine Blutproben für zukünftige Forschungszwecke aufbewahrt.

Die Studienteilnehmer füllen außerdem die Kurzfassung des Fragebogens zur Lebensqualität (WHOQOL-BREF) der Weltgesundheitsorganisation aus, um ihre Lebensqualität mit OSA zu beurteilen. Es besteht aus 26 Items, die vier Bereiche abdecken, nämlich körperliche Gesundheit, psychische Gesundheit, soziale Beziehungen und Umwelt. Es gibt auch zwei separate Fragen, die speziell nach der Gesamtwahrnehmung des Einzelnen über seine Gesundheit und der Gesamtwahrnehmung des Einzelnen über seine Lebensqualität fragen.

Alle Studienteilnehmer werden zur Beurteilung der kurzfristigen HRV einer Polar H10-Überwachung unterzogen und anschließend 24 Stunden lang ein Holter-Monitor angeschlossen, um die langfristige HRV als Indikatoren für die autonome Herzfunktion zu beurteilen. Die HRV wird mithilfe einer Zeitbereichsanalyse analysiert. Die Ergebnisse werden von einem beratenden Kardiologen analysiert.

Alle Studienteilnehmer werden außerdem einer durch Ultraschallfluss vermittelten Dilatation (FMD) der Arteria brachialis unterzogen, um die Endothelfunktion zu beurteilen, nachdem sie vor der Studie mindestens 8 bis 12 Stunden lang in einem ruhigen, temperierten Raum gefastet haben. Alle Probanden sollten mindestens 4 bis 6 Stunden vor der Studie keinen Sport treiben, keine Substanzen zu sich nehmen, die sich auf MKS auswirken könnten, wie Koffein, fettreiche Lebensmittel und Vitamin D, oder Tabak konsumieren. Das Subjekt wird auf dem Rücken positioniert, wobei der Arm sich in einer bequemen Position befindet, um die Arteria brachialis abzubilden. Gleichzeitig wird eine hepatobiliäre Ultraschalluntersuchung durchgeführt, um das Vorliegen einer Lebersteatose festzustellen. Dieser Eingriff wird von einem Radiologen durchgeführt und die Ergebnisse analysiert.

Alle Studienteilnehmer werden per Blockrandomisierung mittels computergestützter Generierung randomisiert und erhalten eine Lebensstilmodifikation (Gruppe 1, n=40) oder eine Lebensstilmodifikation plus orale Vitamin-D-Ergänzung (Gruppe 2, n=40) oder eine Lebensstilmodifikation plus Dapagliflozin 10 mg (Gruppe 3, n=40). n=40) oder Lebensstiländerung plus orales Vitamin D3 plus Dapagliflozin 10 mg (Gruppe 4, n=40) für 16 Wochen. Ein Vitamin-D-Mangel ist definiert als Serum-25(OH)D mit <20 ng/dl und ein Vitamin-D-Mangel ist definiert als Serum-25(OH)D mit <30 ng/ml. Gemäß der Richtlinie erhalten Studienteilnehmer mit Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz 6000 IE Vitamin D3 pro Tag, dann 4000 IE/Tag, wenn der Vitamin-D-Spiegel 30 ng/dl erreicht. Studienteilnehmer, die ausreichend Vitamin D haben, erhalten 4000 IE Vitamin D3/Tag. Die Einhaltung der Vitamin-D-Ergänzung durch den Patienten wird durch Pillenzählung bei Nachuntersuchungen überwacht. Das Risiko für Studienteilnehmer ist minimal. Da inaktiviertes Vitamin D verabreicht wird, kann die Kalziumaufnahme reguliert werden, sodass das Risiko eines Kalziumüberschusses im Blut selten ist.

Studienteilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip Dapagliflozin erhalten, werden vor Beginn über die möglichen Nebenwirkungen aufgeklärt, z. B. erhöhte Häufigkeit des Wasserlassens, Dehydrierung, Infektionen des Urogenitaltrakts und selten Ketoazidose und Blasenkrebs. Den Teilnehmern wird empfohlen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Anzeichen entwickeln, die auf die oben genannten Nebenwirkungen hinweisen. Dapagliflozin wird mit 10 mg pro Tag begonnen. Bei Teilnehmern mit zugrunde liegendem Typ-2-Diabetes wird die Dosierung anderer Antidiabetika angepasst, um das Risiko einer Hypoglykämie durch Zugabe von Dapagliflozin zu verringern. Während des gesamten Studienzeitraums ist eine Anpassung anderer antidiabetischer Behandlungen nach Einschätzung des leitenden Arztes zulässig. Die Einhaltung der Dapagliflozin-Therapie durch den Patienten wird bei Nachuntersuchungen anhand der Tablettenzählung überwacht.

Eine Woche und vier Wochen nach der Behandlung wird ein weiterer Telefonanruf bei den Studienteilnehmern durchgeführt, um die Verträglichkeit der Behandlung zu erfragen und die Einhaltung sicherzustellen. Eventuelle Nebenwirkungen der Behandlung werden beim Folgegespräch und bei jedem Klinikbesuch dokumentiert.

Serum 25 (OH)D, Kalzium, Albumin, Phosphat, hsCRP, Ultraschall-MKS, Ultraschall des hepatobiliären Systems und Polar H10-Überwachung werden nach 8 Wochen wiederholt. Die Dosierung des Vitamin-D-Ergänzungsmittels wird gegebenenfalls angepasst. Darauf folgen anthropometrische Messungen und Beurteilungen (ESS, Blut für Aldosteron und Renin, 25 (OH)D, Kalzium, Albumin, Phosphat, Nierenprofil, Plasmaglukose, Lipidprofil, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, Ultraschall FMD von Arteria brachialis, hepatobiliärer Ultraschall und WHOQOL-BREF) 16 Wochen nach der Behandlung.

An dieser Forschung sind keine Notfallmedikamente oder -verfahren beteiligt.