Vitamine D en SGLT-2-remmer bij CPAP-naïeve obstructieve slaapapneu (D3DOSA)

Obstructieve slaapapneu (OSA) is een medische aandoening die voorkomt bij 25% tot 58% van de mannen en 10% tot 37% van de vrouwen. Bij bijna 50% van de snelbuschauffeurs in Maleisië werd de diagnose OSA gesteld. De associatie tussen obesitas en OSA is overtuigend. Ongeveer 70% van de mensen met OSA is zwaarlijvig; terwijl de prevalentie van OSA bij mensen met obesitas 40% bedraagt. Elke toename van het lichaamsgewicht met 10 kg verhoogt het OSA-risico tweevoudig. Omdat Maleisië de hoogste prevalentie van volwassenen met obesitas kent in Zuidoost-Azië, waarbij 50% van onze volwassen bevolking overgewicht of obesitas heeft, is OSA een veel voorkomende medische aandoening in onze bevolking. Onder patiënten met obesitas die bariatrische chirurgie ondergingen in onze lokale bevolking, bleek de prevalentie van OSA 80,5% te zijn.

Het verband tussen het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en OSA zou bidirectioneel kunnen zijn. Er wordt verondersteld dat aldosteron zout- en waterretentie veroorzaakt, wat leidt tot oedeem van de parafaryngeale weefsels, resulterend in obstructie van de bovenste luchtwegen en verergering van OSA-symptomen. Terugkerende collaps van de bovenste luchtwegen bij OSA veroorzaakt ook intermitterende hypoxie, waardoor de plasmaspiegels van zowel renine als aldosteron in diermodellen stijgen, en stimulatie van de receptor in het halsslagaderlichaam bij ratten. Aangenomen wordt dat de associatie tussen OSA en hyperaldosteronisme ook wordt veroorzaakt door andere factoren, waaronder endotheeldisfunctie en stoornis van het sympathische zenuwstelsel (SZS).

Vitamine D speelt een belangrijke rol bij de calciumhomeostase en het metabolisme. Het is betrokken bij het in stand houden van het calcium- en fosforgehalte in het bloed en het botgehalte. Vitamine D is ook betrokken bij verschillende niet-skeletale aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten, kanker, auto-immuunziekten en diabetes mellitus. Vitamine D-tekort is in verband gebracht met slechtere cardiovasculaire uitkomsten. Hypovitaminose D houdt verband met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, stofwisselingsstoornissen en een verhoogde sterfte door alle oorzaken in de algemene bevolking. Vitamine D-tekort vergroot RAAS, wat leidt tot verhoogd aldosteron en verlaagd renine. Dit wordt ondersteund door een verlaging van aldosteron en een verhoging van plasmarenine bij patiënten met hartfalen, arteriële hypertensie en primair aldosteronisme wanneer zij zijn aangevuld met vitamine D.

Slaapfragmentatie bij patiënten met OSA als gevolg van nachtelijke hypoxie kan leiden tot slaperigheid en vermoeidheid overdag, waardoor een afname van buitenactiviteiten en dus een afname van de vitamine D-synthese ontstaat. Bovendien remt herhaalde verergering van obstructie van de bovenste luchtwegen en hypopneu bij deze patiënten gedeeltelijk de activiteit van de nervus vagus, beïnvloedt de gastro-intestinale motiliteit en de uitscheiding van gastro-intestinale hormonen. Deze beïnvloeden de absorptie en het metabolisme van vitamine D. Bovendien kunnen slaapstoornissen, intermitterende hypoxie, obstructie van de bovenste luchtwegen en chronisch verhoogde buikdruk resulteren in gastro-oesofageale reflux en maagischemie, waardoor de absorptie van vitamine D wordt beïnvloed.

Vitamine D-receptor-knock-out-muizen vertoonden een duidelijke toename van de angiotensine II- en reninespiegels, terwijl een tekort aan 1-alfa-hydroxylase (enzym nodig om actieve vitamine D te synthetiseren) de RAAS-activiteit verhoogde, die werd verzwakt door toediening van actieve vitamine D. Bovendien, vitamine D-receptoren zijn gevonden in bijnierschorsweefsels. Er is aangetoond dat vitamine D3 de expressie en activiteit vermindert van het gen dat codeert voor het enzym dat nodig is voor de aldosteronsynthese.

Het sympathische en parasympathische zenuwstelsel reguleren interactief de viscerale functies om het homeostatische milieu van het lichaam te behouden en om reactie en aanpassing aan externe en interne stressstimuli mogelijk te maken. Patiënten met OSA vertonen zowel tijdens de slaap als wanneer ze wakker zijn een hoge mate van sympathische activiteit. Aldosteron blijkt de sympathische activiteit te vergroten bij patiënten met resistente hypertensie.

Patiënten met OSA ervaren herhaalde apneu-gebeurtenissen tijdens de slaap, met als gevolg hypoxie en hypercapnie. Deze werken via chemoreflexen en baroreceptoren om de sympathische activiteit te verhogen. Nachtelijke chronische intermitterende hypoxie activeert ook het centrale zenuwstelsel en vergroot de perifere chemogevoeligheid, die wordt overgedragen in het wakker zijn, wat resulteert in aanhoudende sympathische overactiviteit overdag. Hartslagvariabiliteit (HRV) is een methode waarbij verschillende parameters worden geanalyseerd op basis van tijdsvariatie tussen opeenvolgende hartslagen. HRV kan worden geanalyseerd met behulp van tijddomeinanalyse, gebaseerd op de variaties van hartcycli (RR-interval) binnen een bepaalde tijd, en de parameters ervan worden verkregen uit statistische methoden in de RR-intervallen, zoals gemiddelde, spreidingsmaten en aantal. In een gezond autonoom zenuwstelsel is er in rust een overheersende parasympathische hartmodulatie. Omgekeerd is er bij personen met een hartaandoening sprake van een grotere sympathische modulatie en een kleinere parasympathische modulatie van het hart. HRV weerspiegelt de relatie tussen het sympathische en parasympathische zenuwstelsel, wat een goede voorspeller is van toekomstige cardiovasculaire problemen.

Endotheeldisfunctie is een bekende risicofactor voor cardiovasculaire voorvallen. Van vitamine D is bekend dat het een vaatbeschermend effect heeft, terwijl een tekort aan vitamine D leidt tot endotheeldisfunctie. Vitamine D speelt een essentiële rol in de endotheliale functie via drie hoofdroutes: i) reguleert de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO), ii) antioxiderende werking en iii) ontstekingsremmende werking. NO is een krachtige vaatverwijdende stof met een belangrijk vaatbeschermend effect. Vitamine D vermindert door oxidatieve stress geïnduceerde endotheeldisfunctie via het reguleren van reactieve zuurstofsoorten (ROS). Vitamine D-tekort leidt tot een verhoogde ROS-productie, die vervolgens de NO-synthese remt, wat leidt tot endotheeldisfunctie. Bovendien heeft vitamine D een ontstekingsremmende eigenschap en werkt het door pro-inflammatoire markers te onderdrukken om endotheeldisfunctie te voorkomen. Vitamine D wekt ook antioxiderende effecten op door de expressie van antioxidatieve enzymen te verhogen.

Hypothese De onderzoekers postuleren dat bij patiënten met CPAP-naïeve obstructieve slaapapneu (OSA) en hypertensie de combinatie van vitamine D-supplementen en SGLT2i-behandeling werkt als een effectieve aanvullende behandelingscombinatie bij

1. het verbeteren van RAAS-parameters
2. verbetering van de cardiometabolische indexen
3. verbetering van slaperigheidssymptomen en kwaliteit van leven

Onderzoeksdoelstellingen

1. Om de rol van de combinatie van vitamine D-supplement en SGLT2i-behandeling te bepalen bij het verbeteren van RAAS-parameters bij patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA) en hypertensie
2. Om het effect vast te stellen van de combinatie van vitamine D-supplement en SGLT2i-behandeling op het verbeteren van de cardiometabolische indices bij patiënten met CPAP-naïeve OSA
3. Om het effect van de combinatie van vitamine D-supplement en SGLT2i-behandeling te evalueren op het verbeteren van slaperigheidssymptomen en kwaliteit van leven bij patiënten met CPAP-naïeve OSA

I. Studieontwerp Prospectief, parallel, open-label, case-control II. Studiecriteria INCLUSIECRITERIA

1. Leeftijd 18 jaar en ouder
2. Toestemming om te studeren
3. OSA bevestigd door slaaponderzoek
4. Hypertensie (SBP>140 mmHg en/of DBP>90 mmHg) of op antihypertensiva UITSLUITCRITERIA

1. Diagnose van secundaire hypertensie 2. Chirurgische of medische therapie ondergaan voor PA 3. Chronische nierziekte (eGFR<30 ml/min/1,73m2) 4. Langdurig gebruik van systemische steroïden 5. Aanwezigheid van schildklierdisfunctie of vermoedelijk Cushing-syndroom 6. Over het huidige gebruik van CPAP-therapie (continue positieve luchtwegdruk) voor OSA 7. Recent myocardinfarct of beroerte (binnen 6 weken voorafgaand aan het onderzoek) 8. Congestief hartfalen 9. Langdurig atriumfibrilleren, dwz atriumfibrilleren duurt >12 maanden 10. Over vitamine D-supplementen 11. Over SGLT-2-remmer 12. Onderliggende diabetes type 1 of voorgeschiedenis van ketoacidose 13. Voorgeschiedenis van ernstige recidiverende urogenitale infecties 14. Voorgeschiedenis van, of verhoogd risico op, botbreuken 15. Zwanger

III. Steekproefgrootte De steekproefgrootte wordt berekend met behulp van G Power-software. Uitgaande van een gematigde effectgrootte (f=0,25) zal worden gezien bij het gebruik van een vitamine D3-supplement en een SGLT2i-behandelingscombinatie, met een foutmarge van 5%, een vermogen van 80%, moeten 124 deelnemers met bevestigde OSA en hypertensie worden gerekruteerd. Inclusief de geschatte 20% van het non-respondentenpercentage, streven we ernaar in totaal 160 deelnemers te werven.

IV. Bemonsteringsmethode (opeenvolgende monstername) Voorafgaand aan de uitvoering van het onderzoek zal een ethische goedkeuring worden verkregen van Malaysia Medical Research and Ethics. Alle onderzoekers zullen zich houden aan de Verklaring van Helsinki en de Malaysian Good Clinical Practice Guidelines. Patiënten ouder dan 18 jaar uit de gemeenschap, ziekenhuizen en klinieken in Kuching, Samarahan en Serian zullen worden uitgenodigd om aan dit onderzoek deel te nemen als zij aan de onderzoekscriteria voldoen, na geïnformeerde toestemming. De huisartsgeneeskundigen van alle klinieken rond Kuching en Samarahan zullen over dit onderzoek worden geïnformeerd en patiënten die aan de onderzoekscriteria voldoen, zullen worden doorverwezen naar het onderzoeksteam. De betrokken klinieken zijn Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan en Tanah Puteh. De gemeenschap zal worden bereikt via een onderzoeksadvertentie of poster op de UNIMAS-facebookpagina, of via gemeenschapsgezondheidsscreening. Patiënten die in aanmerking komen voor rekrutering zijn onder meer i) Degenen die zijn doorverwezen naar de chirurgische kliniek voor bariatrische chirurgie ii) Degenen die zijn doorverwezen naar de endocriene kliniek voor obesitas iii) Degenen die zijn doorverwezen vanwege vermoedelijke slaapapneu iv) Degenen die zich melden bij de gezondheidsklinieken of algemene medische kliniek in het Sarawak General Hospital voor andere medische aandoeningen. Het onderzoek zal worden uitgevoerd in UNIMAS, Kota Samarahan en Sarawak General Hospital, Kuching.

Deelnemers aan het onderzoek worden door onderzoekers benaderd om voor het onderzoek te worden gerekruteerd. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door de hoofdonderzoeker in de onderzoekskliniek van de UNIMAS-hoofdcampus. Studiedeelnemers worden geïnformeerd over i) Doel van het onderzoek ii) Onderzoeksprocedure iii) Verantwoordelijkheden van studiedeelnemers iv) Risico's en voordelen v) Privacy en vertrouwelijkheid vi) Vrijwillige deelname Studiedeelnemers krijgen voldoende tijd om hun deelname aan het onderzoek te overwegen . De verwachte deelnameduur voor elke studiedeelnemer bedraagt ​​16 weken.

De faciliteiten die beschikbaar zijn op de onderzoekslocaties omvatten slaaplaboratoria, een radiologie-eenheid, evenals endocriene, respiratoire en cardiovasculaire klinieken. Tot de beschikbare expertise behoren onder meer endocrinologen, ademhalingsartsen, cardiologen, radiologen en medische wetenschappers.

Minimaal 2 weken voor aanvang van het onderzoek wordt overgeschakeld op antihypertensiva met het minste effect op aldosteron en renine. Epworth Sleepiness Scale (ESS) zal bij aanvang worden gedocumenteerd. Hun sociaal-demografische gegevens zullen worden verzameld en antropometrische metingen zullen worden gedocumenteerd. Als de deelnemer onderliggende hypertensie heeft, worden de duur van de hypertensie en het type antihypertensiva geregistreerd. Bij elk bezoek aan de kliniek, na 5 minuten rust, wordt de bloeddruk in een zittende kliniek gemeten met behulp van een manchet van de juiste maat. Het gemiddelde van 2 metingen wordt geregistreerd bij bezoek 1 (V1).

Er zal ongeveer 20 ml bloed worden afgenomen voor aldosteron, renine, 25(OH)D, calcium, albumine, fosfaat, intact parathyroïdhormoon (iPTH), nierprofiel, HbA1c, plasmaglucose, lipidenprofiel en hsCRP op V1 en geanalyseerd door een medisch wetenschapper. De resultaten worden vervolgens door de hoofdonderzoeker geïnterpreteerd. Bloedmonsters zullen niet worden gebruikt voor farmacogenomische analyse. Resterende bloedmonsters worden samen met de spuiten en naalden in de naaldenbak weggegooid. Er worden geen bloedmonsters bewaard voor toekomstig onderzoek.

Deelnemers aan het onderzoek zullen ook de vragenlijst over de verkorte versie van de kwaliteit van leven van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHOQOL-BREF) invullen om hun kwaliteit van leven met OSA te beoordelen. Het bestaat uit 26 items, die vier domeinen bestrijken: fysieke gezondheid, psychologische, sociale relaties en omgeving. Er zijn ook twee afzonderlijke vragen die specifiek vragen over de algemene perceptie van het individu over zijn gezondheid, en over de algehele perceptie van het individu over zijn kwaliteit van leven.

Alle studiedeelnemers zullen Polar H10-monitoring ondergaan voor beoordeling van de HRV op korte termijn en vervolgens gedurende 24 uur een Holter-monitor aansluiten om de HRV op lange termijn te beoordelen als indicatoren van de hartautonome functie. HRV zal worden geanalyseerd met behulp van tijddomeinanalyse. De resultaten worden geanalyseerd door een cardioloog.

Alle studiedeelnemers zullen ook ultrasone flow-gemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis ondergaan om de endotheliale functie te beoordelen, na een vastenperiode van ten minste 8 tot 12 uur vóór het onderzoek, in een stille, temperatuurgecontroleerde kamer. Alle proefpersonen mogen niet sporten, mogen geen stoffen innemen die MKZ kunnen beïnvloeden, zoals cafeïne, vetrijk voedsel en vitamine D, of mogen geen tabak gebruiken gedurende ten minste 4 tot 6 uur vóór het onderzoek. De proefpersoon wordt op de rug gelegd met de arm in een comfortabele positie voor beeldvorming van de brachiale slagader. Bij dezelfde instelling zal hepatobiliaire echografie worden uitgevoerd om de aanwezigheid van hepatische steatose te detecteren. Deze procedure wordt uitgevoerd en de resultaten worden geanalyseerd door een radioloog.

Alle deelnemers aan de studie worden gerandomiseerd via blokrandomisatie met behulp van computergestuurde generatie om een ​​aanpassing van de levensstijl te ontvangen (Groep 1, n=40) of een aanpassing van de levensstijl plus een oraal vitamine D-supplement (Groep 2, n=40) of een aanpassing van de levensstijl plus Dapagliflozine 10 mg (Groep 3, n=40) of aanpassing van de levensstijl plus orale vitamine D3 plus Dapagliflozine 10 mg (Groep 4, n=40) gedurende 16 weken. Vitamine D-tekort wordt gedefinieerd als serum 25(OH)D als <20ng/dl en vitamine D-tekort wordt gedefinieerd als serum 25(OH)D als <30ng/ml. In overeenstemming met de richtlijn zullen onderzoeksdeelnemers met vitamine D-tekort of -insufficiëntie 6000 IE vitamine D3 per dag krijgen en vervolgens 4000 IE/dag als het vitamine D-niveau 30 ng/dl bereikt. Deelnemers aan het onderzoek die voldoende vitamine D hebben, krijgen vitamine D3 4000 IE/dag. De naleving van het vitamine D-supplement door de patiënt zal worden gecontroleerd via het tellen van de pillen tijdens vervolgbezoeken. Het risico voor studiedeelnemers is minimaal. Wanneer geïnactiveerde vitamine D wordt gegeven, kan de calciumabsorptie worden gereguleerd, waardoor het risico op een teveel aan calcium in het bloed zeldzaam is.

Deelnemers aan de studie die gerandomiseerd zijn om Dapagliflozine te krijgen, zullen voorafgaand aan de start advies krijgen over de mogelijke bijwerkingen, dwz verhoogde frequentie van urineren, uitdroging, infectie van het urogenitale kanaal en, in zeldzame gevallen, ketoacidose en blaaskanker. Deelnemers wordt geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen als zij kenmerken ontwikkelen die op de bovengenoemde bijwerkingen wijzen. Dapagliflozine zal worden gestart met een dosis van 10 mg per dag. Voor deelnemers met een onderliggende diabetes type 2 zal de dosering van andere antidiabetica worden aangepast om het risico op hypoglykemie te verminderen met toevoeging van Dapagliflozine. Gedurende de gehele onderzoeksperiode is aanpassing van andere antidiabetische behandelingen toegestaan, afhankelijk van het oordeel van de behandelend arts. De therapietrouw van de patiënt bij Dapagliflozine zal worden gecontroleerd via het tellen van de pillen tijdens vervolgbezoeken.

1 week en 4 weken na de behandeling zal er een vervolgtelefoongesprek worden gevoerd met de deelnemers aan het onderzoek om te informeren naar de verdraagbaarheid van de behandeling en om therapietrouw te garanderen. Eventuele nadelige effecten van de behandeling zullen worden gedocumenteerd tijdens het vervolgtelefoongesprek en bij elk kliniekbezoek.

Serum 25 (OH)D, calcium, albumine, fosfaat, hsCRP, echografie van FMD, echografie van het hepatobiliaire systeem en Polar H10-monitoring worden na 8 weken herhaald. De dosering van vitamine D-supplementen wordt indien nodig getitreerd. Daarna volgen antropometrische metingen en beoordeling (ESS, bloed op aldosteron en renine, 25(OH)D, calcium, albumine, fosfaat, nierprofiel, plasmaglucose, lipidenprofiel, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, echografie FMD van arteria brachialis, hepatobiliaire echografie en WHOQOL-BREF) 16 weken na de behandeling.

Bij dit onderzoek zijn geen reddingsmedicijnen of -procedures betrokken.