D-vitamin og SGLT-2-hæmmer i CPAP-naiv obstruktiv søvnapnø (D3DOSA)

Obstruktiv søvnapnø (OSA) er en medicinsk tilstand, der forekommer hos 25% til 58% af mænd og 10% til 37% af kvinder. Tæt på 50 % af ekspresbuschaufførerne i Malaysia blev diagnosticeret med OSA. Sammenhængen mellem fedme og OSA er overbevisende. Ca. 70 % af personer med OSA er overvægtige; hvorimod prævalensen af ​​OSA hos personer med fedme er 40 %. Hver 10-kg øget kropsvægt øger OSA-risikoen dobbelt. Da Malaysia har den højeste forekomst af voksne med fedme i Sydøstasien, hvor 50 % af vores voksne befolkning er overvægtige eller fede, gør dette OSA til en meget almindelig medicinsk tilstand i vores befolkning. Blandt patienter med fedme, der gennemgår fedmekirurgi i vores lokale befolkning, blev prævalensen af ​​OSA fundet at være 80,5 %.

Forbindelsen mellem renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og OSA kunne være tovejs. Det antages, at aldosteron forårsager salt- og vandretention, hvilket fører til ødem i parapharyngeal væv, hvilket resulterer i obstruktion af de øvre luftveje og forværring af OSA-symptomer. Tilbagevendende kollaps af øvre luftveje i OSA forårsager også intermitterende hypoxi, som øger plasmaniveauer af både renin og aldosteron i dyremodeller, og stimulering af receptoren i carotis-legemet hos rotter. Forbindelsen mellem OSA og hyperaldosteronisme menes også at være bidraget af andre faktorer, herunder endotel dysfunktion og forstyrrelse af det sympatiske nervesystem (SNS).

D-vitamin spiller en vigtig rolle i calciumhomeostase og metabolisme. Det er involveret i vedligeholdelse af calcium- og fosforniveauer i blodet og knogleindhold. D-vitamin er også impliceret i flere ikke-skeletale tilstande, såsom hjerte-kar-sygdomme, cancer, autoimmune lidelser og diabetes mellitus. D-vitaminmangel har været forbundet med værre kardiovaskulære resultater. Hypovitaminose D er relateret til øget risiko for hjerte-kar-sygdomme, metaboliske dysfunktioner og forhøjet dødelighed af alle årsager i den generelle befolkning. D-vitaminmangel øger RAAS, hvilket fører til forhøjet aldosteron og nedsat renin. Dette understøttes af en reduktion i aldosteron og en stigning i plasmarenin hos patienter med hjertesvigt, arteriel hypertension og primær aldosteronisme, når de er fyldt med D-vitamin.

Søvnfragmentering hos patienter med OSA på grund af natlig hypoxi kan føre til døsighed og træthed i dagtimerne, hvilket forårsager et fald i udendørsaktiviteter og dermed et fald i D-vitaminsyntese. Desuden hæmmer gentagen forværring af øvre luftvejsobstruktion og hypopnø hos disse patienter delvist vagusnerveaktivitet, påvirker gastrointestinal motilitet og sekretion af gastrointestinale hormoner. Disse påvirker absorption og metabolisme af vitamin D. Desuden kan søvnforstyrrelser, intermitterende hypoxi, obstruktion af øvre luftveje og kronisk øget abdominaltryk resultere i gastroøsofageal refluks og gastrisk iskæmi, hvilket påvirker absorptionen af ​​D-vitamin.

D-vitamin-receptor-knockout-mus viste en markant stigning i angiotensin II- og renin-niveauer, hvorimod 1-alfa-hydroxylase (enzym nødvendigt for at syntetisere aktivt D-vitamin)-mangel øgede RAAS-aktiviteten, som blev svækket med administration af aktivt D-vitamin. D-vitamin-receptorer er fundet i binyrebarkvæv. Vitamin D3 har vist sig at nedsætte ekspression og aktivitet af genet, som koder for det enzym, der kræves til aldosteronsyntese.

Det sympatiske og parasympatiske nervesystem regulerer interaktivt viscerale funktioner for at opretholde kroppens homøostatiske miljø og for at muliggøre reaktion og tilpasning til ydre og indre stressor stimuli.[63] Patienter med OSA udviser høje niveauer af sympatisk aktivitet under søvn såvel som når de er vågne. Aldosteron har vist sig at øge sympatisk aktivitet hos patienter med resistent hypertension.

Patienter med OSA oplever gentagne apneiske hændelser under søvn med deraf følgende hypoxi og hyperkapni. Disse virker via kemoreflekser og baroreceptorer for at øge sympatisk aktivitet. Kronisk intermitterende hypoxi om natten aktiverer også centralnervesystemet og øger perifer kemofølsomhed, som overføres til vågenhed, hvilket resulterer i vedvarende sympatisk overaktivitet i dagtimerne. Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) er en metode, der involverer analyse af forskellige parametre baseret på tidsvariation mellem successive hjerteslag. HRV kan analyseres ved hjælp af tidsdomæneanalyse, baseret på variationerne af hjertecyklusser (RR-interval) inden for en given tid, og dens parametre er opnået fra statistiske metoder i RR-intervallerne såsom middelværdi, spredningsmål og antal. I et sundt autonomt nervesystem er der en overvægt af parasympatisk hjertemodulation i hvile. Omvendt er der hos personer med hjertesygdom en større sympatisk modulering og mindre parasympatisk modulering af hjertet. HRV afspejler forholdet mellem sympatisk og parasympatisk nervesystem, som er en god forudsigelse for fremtidige kardiovaskulære problemer.

Endotel dysfunktion er en kendt risikofaktor for kardiovaskulære hændelser. D-vitamin er kendt for at have vaso-beskyttende effekt, mens D-vitaminmangel fører til endotel dysfunktion. D-vitamin spiller en væsentlig rolle i endotelfunktionen gennem 3 hovedveje: i) regulerer nitrogenoxid (NO) biotilgængelighed, ii) antioxidant effekt og iii) antiinflammatorisk effekt. NO er ​​et potent vasodilatatorisk stof med vigtig vaso-beskyttende effekt. D-vitamin reducerer oxidativ stress-induceret endotel dysfunktion via regulering af reaktive oxygenarter (ROS). D-vitaminmangel fører til øget ROS-produktion, som derefter hæmmer NO-syntese, hvilket fører til endotel dysfunktion. Desuden har D-vitamin en anti-inflammatorisk egenskab og virker ved at undertrykke pro-inflammatoriske markører for at forhindre endotel dysfunktion. D-vitamin fremkalder også antioxidanteffekter gennem opregulerende ekspression af antioxidative enzymer.

Hypotese Forskerne postulerer, at blandt patienter med CPAP-naiv obstruktiv søvnapnø (OSA) og hypertension fungerer D-vitamintilskud og SGLT2i behandlingskombination som en effektiv supplerende behandlingskombination i

1. forbedring af RAAS-parametre
2. forbedring af kardiometaboliske indekser
3. forbedring af søvnighedssymptomer og livskvalitet

Forskningsmål

1. At bestemme betydningen af ​​vitamin D-tilskud og SGLT2i-behandlingskombination i at forbedre RAAS-parametre blandt patienter med obstruktiv søvnapnø (OSA) og hypertension
2. For at fastslå effekten af ​​vitamin D-tilskud og SGLT2i-behandlingskombination på at forbedre kardiometaboliske indekser blandt patienter med CPAP-naiv OSA
3. At evaluere effekten af ​​D-vitamintilskud og SGLT2i behandlingskombination på forbedring af søvnighedssymptomer og livskvalitet blandt patienter med CPAP-naiv OSA

I. Studiedesign Prospektivt, parallelt, åbent, case-kontrol II. Undersøgelseskriterier INKLUSIONSKRITERIER

1. I alderen 18 år og derover
2. Samtykke til at studere
3. OSA bekræftet på søvnundersøgelse
4. Hypertension (SBP>140mmHg og/eller DBP>90mmHg) eller på anti-hypertensive EXKLUSIONSKRITERIER

1. Diagnose af sekundær hypertension 2. Gennemgået kirurgisk eller medicinsk behandling for PA 3. Kronisk nyresygdom (eGFR<30ml/min/1,73m2) 4. Langtidsbrug af systemiske steroider 5. Tilstedeværelse af thyreoidea dysfunktion eller mistanke om Cushings syndrom 6. Ved nuværende brug af kontinuert positivt luftvejstryk (CPAP) terapi for OSA 7. Nyligt myokardieinfarkt eller slagtilfælde (inden for 6 uger før undersøgelsen) 8. Kongestiv hjertesvigt 9. Langvarig atrieflimren, dvs. atrieflimren >12 måneders varighed 10. Om D-vitamintilskud 11. På SGLT-2-hæmmer 12. Underliggende type 1-diabetes eller historie med ketoacidose 13. Anamnese med alvorlige tilbagevendende genito-urinvejsinfektioner 14. Anamnese med eller øget risiko for knoglebrud 15. Gravid

III. Prøvestørrelse Prøvestørrelsen beregnes ved hjælp af G Power-software. Forudsat en moderat effektstørrelse (f=0,25) vil blive set med brug af vitamin D3 supplement og SGLT2i behandlingskombination, med 5% fejlmargin, 80% power, 124 deltagere med bekræftet OSA og hypertension skal rekrutteres. Inklusive anslået 20 % af ikke-respondentprocenten, sigter vi mod at rekruttere 160 deltagere i alt.

IV. Prøveudtagningsmetode (konsekutiv prøveudtagning) Etisk godkendelse vil blive opnået fra Malaysia Medical Research and Ethics forud for udførelse af undersøgelsen. Alle forskere vil overholde Helsinki-erklæringen og de malaysiske retningslinjer for god klinisk praksis. Patienter, der er mere end 18 år fra samfundet, hospitaler og klinikker i Kuching, Samarahan og Serian, vil blive inviteret til at deltage i denne undersøgelse, hvis de opfylder undersøgelseskriterierne, efter informeret samtykke. Familielægespecialisterne fra alle klinikker omkring Kuching og Samarahan vil blive informeret om denne undersøgelse, og patienter, der opfylder undersøgelseskriterierne, vil blive henvist til forskerholdet. De involverede klinikker er Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan og Tanah Puteh. Fællesskabet vil blive nået ud via forskningsannonce eller plakat på UNIMAS facebookside eller via community health screening. Patienter, der vil komme i betragtning til rekruttering omfatter i) Dem, der henvises til kirurgisk klinik for fedmekirurgi ii) Dem, der henvises til Endokrinklinik for fedme iii) Dem, der henvises til mistanke om søvnapnø iv) Dem, der møder til sundhedsklinikker eller generel lægeklinik i Sarawak General Hospital for andre medicinske tilstande. Forskningen vil blive udført i UNIMAS, Kota Samarahan og Sarawak General Hospital, Kuching.

Undersøgelsesdeltagere vil blive kontaktet af forskere for at blive rekrutteret til undersøgelsen. Informeret samtykke vil blive opnået af hovedforsker i forskningsklinikken på UNIMAS hovedcampus. Undersøgelsesdeltagere vil blive informeret om i) Formålet med undersøgelsen ii) Undersøgelsesprocedure iii) Studiedeltagernes ansvar iv) Risiko og fordele v) Privatliv og fortrolighed vi) Frivillig deltagelse Studiedeltagere vil få tilstrækkelig tid til at overveje deres deltagelse i undersøgelsen . Den forventede varighed af deltagelse for hver undersøgelsesdeltager er 16 uger.

Faciliteterne tilgængelige på forskningsstederne omfatter søvnlaboratorier, radiologienhed samt endokrine, respiratoriske og kardiovaskulære klinikker. Tilgængelig ekspertise omfatter endokrinologer, luftvejslæger, kardiologer, radiologer og læger.

Antihypertensive vil blive skiftet til dem med mindst effekt på aldosteron og renin i mindst 2 uger før starten af ​​forskning. Epworth Sleepiness Scale (ESS) vil blive dokumenteret ved baseline. Deres sociodemografiske data vil blive indsamlet og antropometriske målinger dokumenteret. Hvis deltageren har underliggende hypertension, vil varigheden af ​​hypertension og typen af ​​antihypertensiv medicin blive registreret. Siddende klinikblodtryk vil blive målt med passende størrelse manchet ved hvert klinikbesøg efter 5 minutters hvile. Middelværdien af ​​2 aflæsninger vil blive registreret ved besøg 1 (V1).

Cirka 20 ml blod vil blive taget for aldosteron, renin, 25(OH)D, calcium, albumin, fosfat, intakt parathyroidhormon (iPTH), nyreprofil, HbA1c, plasmaglukose, lipidprofil og hsCRP ved V1 og analyseret ved en medicinsk videnskabsmand. Resultaterne vil derefter blive fortolket af den primære investigator. Blodprøver vil ikke blive brugt til farmakogenomisk analyse. Resterende blodprøver vil blive kasseret sammen med sprøjter og kanyler i den skarpe beholder. Ingen blodprøver vil blive opbevaret til fremtidig forskning.

Undersøgelsesdeltagere vil også udfylde World Health Organizations forkortede version af livskvalitet (WHOQOL-BREF) spørgeskema for at vurdere deres livskvalitet med OSA. Den består af 26 emner, der dækker fire domæner, nemlig fysisk sundhed, psykologiske, sociale relationer og miljø. Der er også to separate spørgsmål, som specifikt spørger om den enkeltes overordnede opfattelse af deres helbred, og den enkeltes overordnede opfattelse af deres livskvalitet.

Alle undersøgelsesdeltagere vil gennemgå Polar H10-monitorering til vurdering af kortvarig HRV og efterfølgende have Holter-monitor tilsluttet i 24 timer for at vurdere langtids-HRV som indikatorer for hjerteautonomifunktion. HRV vil blive analyseret ved hjælp af tidsdomæneanalyse. Resultaterne vil blive analyseret af en rådgivende kardiolog.

Alle undersøgelsesdeltagere vil også gennemgå ultralydsflowmedieret dilatation (FMD) af brachialisarterie for at vurdere endotelfunktionen, efter en faste i mindst 8 til 12 timer før undersøgelsen, i et stille, temperaturkontrolleret rum. Alle forsøgspersoner bør ikke motionere, bør ikke indtage stoffer, der kan påvirke mund- og klovsyge, såsom koffein, fødevarer med højt fedtindhold og D-vitamin eller bruge tobak i mindst 4 til 6 timer før undersøgelsen. Forsøgspersonen vil blive placeret på ryggen med armen i en behagelig stilling til billeddannelse af brachialisarterien. Ved samme indstilling udføres hepatobiliær ultralyd for at påvise tilstedeværelsen af ​​hepatisk steatose. Denne procedure vil blive udført og resultaterne analyseret af en radiolog.

Alle undersøgelsesdeltagere vil blive randomiseret via blokrandomisering ved hjælp af computeriseret generering til at modtage livsstilsændringer (Gruppe 1, n=40) eller livsstilsændringer plus oralt D-vitamintilskud (Gruppe 2, n=40) eller livsstilsændring plus Dapagliflozin 10mg (Gruppe 3, n=40) eller livsstilsændring plus oral vitamin D3 plus Dapagliflozin 10 mg (Gruppe 4, n=40) i 16 uger. D-vitaminmangel er defineret som serum 25(OH)D som <20ng/dL og vitamin D-mangel defineres som serum 25(OH)D som <30ng/ml. I overensstemmelse med retningslinjerne vil deltagere i undersøgelsen med D-vitaminmangel eller -insufficiens få D3-vitamin 6000 IE om dagen og derefter 4000 IE/dag, hvis D-vitaminniveauet når 30 ng/dL. Undersøgelsesdeltagere, der er tilstrækkelige med D-vitamin, vil få D3-vitamin 4000 IE/dag. Patienternes overholdelse af D-vitamintilskud vil blive overvåget via pilletælling under opfølgningsbesøg. Risikoen for studiedeltagere er minimal. Da der gives inaktiveret D-vitamin, kan calciumabsorptionen reguleres, hvorfor risikoen for overskydende calcium i blodet er sjælden.

Undersøgelsesdeltagere, der er randomiseret til at modtage Dapagliflozin, vil blive rådgivet om mulige bivirkninger før påbegyndelse, dvs. øget vandladningsfrekvens, dehydrering, genitourinary tract infektion og sjældent ketoacidose og blærekræft. Deltagerne vil blive bedt om at søge læge med det samme, hvis de udvikler træk, der tyder på ovenstående bivirkninger. Dapagliflozin vil blive indledt med 10 mg dagligt. For deltagere med underliggende type 2-diabetes vil dosis af anden anti-diabetisk behandling blive justeret for at reducere risikoen for hypoglykæmi med tilsætning af Dapagliflozin. I hele undersøgelsesperioden er justering af anden anti-diabetisk behandling tilladt efter de administrerende klinikeres vurdering. Patienternes overholdelse af Dapagliflozin vil blive overvåget via pilletælling under opfølgningsbesøg.

Opfølgende telefonopkald vil blive foretaget til deltagerne i undersøgelsen 1 uge og 4 uger efter behandling for at forespørge om tolerabilitet over for behandling og sikre overholdelse. Eventuelle bivirkninger fra behandlingen vil blive dokumenteret under opfølgende telefonopkald og ved hvert klinikbesøg.

Serum 25 (OH)D, calcium, albumin, fosfat, hsCRP, ultralyd MKS, ultralyd hepatobiliært system og Polar H10 monitorering vil blive gentaget efter 8 uger. D-vitamintilskudsdosering vil blive titreret, hvis indiceret. Dette efterfølges af antropometriske målinger og vurdering (ESS, blod for aldosteron og renin, 25 (OH)D, calcium, albumin, fosfat, nyreprofil, plasmaglucose, lipidprofil, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ultralyds-MKD af brachialis arterie, hepatobiliær ultralyd og WHOQOL-BREF) 16 uger efter behandling.

Ingen redningsmedicin eller -procedurer er involveret i denne forskning.