Inibidor de vitamina D e SGLT-2 na apneia obstrutiva do sono sem CPAP (D3DOSA)

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma condição médica que ocorre em 25% a 58% dos homens e 10% a 37% das mulheres. Perto de 50% dos motoristas de ônibus expresso na Malásia foram diagnosticados com AOS. A associação entre obesidade e AOS é convincente. Aproximadamente 70% dos indivíduos com AOS são obesos; enquanto a prevalência de AOS em pessoas com obesidade é de 40%. Cada aumento de 10 kg no peso corporal aumenta em duas vezes o risco de AOS. Como a Malásia tem a maior prevalência de adultos com obesidade no Sudeste Asiático, com 50% da nossa população adulta com excesso de peso ou obesidade, isto torna a AOS uma condição médica muito comum na nossa população. Entre os pacientes obesos submetidos à cirurgia bariátrica em nossa população local, a prevalência de AOS foi de 80,5%.

A ligação entre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e a AOS pode ser bidirecional. Supõe-se que a aldosterona causa retenção de sal e água, levando ao edema dos tecidos parafaríngeos, resultando em obstrução das vias aéreas superiores e agravamento dos sintomas de AOS. O colapso recorrente das vias aéreas superiores na AOS também causa hipóxia intermitente, que aumenta os níveis plasmáticos de renina e aldosterona em modelos animais, e estimulação do receptor no corpo carotídeo em ratos. Acredita-se também que a associação entre AOS e hiperaldosteronismo seja contribuída por outros fatores, incluindo disfunção endotelial e desarranjo do sistema nervoso simpático (SNS).

A vitamina D desempenha um papel importante na homeostase e no metabolismo do cálcio. Está envolvido na manutenção dos níveis de cálcio e fósforo no sangue e no conteúdo ósseo. A vitamina D também está implicada em diversas condições não esqueléticas, como doenças cardiovasculares, câncer, doenças autoimunes e diabetes mellitus. A deficiência de vitamina D tem sido associada a piores resultados cardiovasculares. A hipovitaminose D está relacionada ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, disfunções metabólicas e elevada mortalidade por todas as causas na população em geral. A deficiência de vitamina D aumenta o SRAA, levando ao aumento da aldosterona e à diminuição da renina. Isto é apoiado por uma redução na aldosterona e um aumento na renina plasmática em pacientes com insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e aldosteronismo primário quando repletos de vitamina D.

A fragmentação do sono em pacientes com AOS devido à hipóxia noturna pode levar à sonolência diurna e à fadiga, causando diminuição das atividades ao ar livre e, consequentemente, diminuição da síntese de vitamina D. Além disso, o agravamento repetido da obstrução das vias aéreas superiores e da hipopnéia nesses pacientes inibe parcialmente a atividade do nervo vagal, afeta a motilidade gastrointestinal e a secreção de hormônios gastrointestinais. Estes afetam a absorção e o metabolismo da vitamina D. Além disso, distúrbios do sono, hipóxia intermitente, obstrução das vias aéreas superiores e aumento crônico da pressão abdominal podem resultar em refluxo gastroesofágico e isquemia gástrica, afetando a absorção de vitamina D.

Camundongos knockout para receptor de vitamina D demonstraram um aumento acentuado nos níveis de angiotensina II e renina, enquanto a deficiência de 1-alfa-hidroxilase (enzima necessária para sintetizar a vitamina D ativa) aumentou a atividade do SRAA, que foi atenuada com a administração de vitamina D ativa. receptores de vitamina D foram encontrados em tecidos adrenocorticais. Foi demonstrado que a vitamina D3 diminui a expressão e a atividade do gene que codifica a enzima necessária para a síntese da aldosterona.

Os sistemas nervosos simpático e parassimpático regulam interativamente as funções viscerais para manter o ambiente homeostático do corpo e para permitir a reação e a adaptação a estímulos estressores externos e internos.[63] Pacientes com AOS apresentam altos níveis de atividade simpática durante o sono e também quando acordados. Descobriu-se que a aldosterona aumenta a atividade simpática em pacientes com hipertensão resistente.

Pacientes com AOS apresentam eventos apneicos repetitivos durante o sono, com consequente hipóxia e hipercapnia. Estes atuam por meio de quimiorreflexos e barorreceptores para aumentar a atividade simpática. A hipóxia intermitente crônica noturna também ativa o sistema nervoso central e aumenta a quimio-sensibilidade periférica, que é transportada para a vigília, resultando em hiperatividade simpática sustentada durante o dia. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é um método que envolve a análise de diferentes parâmetros com base na variação do tempo entre batimentos cardíacos sucessivos. A VFC pode ser analisada por meio de análise no domínio do tempo, baseada nas variações dos ciclos cardíacos (intervalo RR) dentro de um determinado tempo, e seus parâmetros são obtidos a partir de métodos estatísticos nos intervalos RR como média, medidas de dispersão e contagem. Em um sistema nervoso autônomo saudável, há predomínio da modulação cardíaca parassimpática em repouso. Por outro lado, em indivíduos com doenças cardíacas, há maior modulação simpática e menor modulação parassimpática do coração. A VFC reflete a relação entre o sistema nervoso simpático e parassimpático, que é um bom preditor de problemas cardiovasculares futuros.

A disfunção endotelial é um fator de risco conhecido para eventos cardiovasculares. A vitamina D é conhecida por ter efeito vasoprotetor, enquanto a deficiência de vitamina D leva à disfunção endotelial. A vitamina D desempenha um papel essencial na função endotelial através de 3 vias principais: i) regular a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), ii) efeito antioxidante e iii) efeito anti-inflamatório. O NO é uma potente substância vasodilatadora com importante efeito vasoprotetor. A vitamina D reduz a disfunção endotelial induzida pelo estresse oxidativo através da regulação de espécies reativas de oxigênio (ROS). A deficiência de vitamina D leva ao aumento da produção de ERO, que então inibe a síntese de NO, levando à disfunção endotelial. Além disso, a vitamina D possui propriedade antiinflamatória e atua suprimindo marcadores pró-inflamatórios para prevenir a disfunção endotelial. A vitamina D também provoca efeitos antioxidantes através da regulação positiva da expressão de enzimas antioxidantes.

Hipótese Os pesquisadores postulam que, entre pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS) e hipertensão virgens de CPAP, o suplemento de vitamina D e a combinação de tratamento SGLT2i atuam como uma combinação de tratamento adjuvante eficaz em

1. melhorando os parâmetros RAAS
2. melhorando os índices cardiometabólicos
3. melhorando os sintomas de sonolência e a qualidade de vida

Objetivos de pesquisa

1. Determinar o papel do suplemento de vitamina D e da combinação de tratamento com SGLT2i na melhoria dos parâmetros do SRAA entre pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS) e hipertensão
2. Para verificar o efeito do suplemento de vitamina D e da combinação de tratamento com SGLT2i na melhoria dos índices cardiometabólicos entre pacientes com AOS virgens de CPAP
3. Avaliar o efeito do suplemento de vitamina D e da combinação de tratamento com SGLT2i na melhora dos sintomas de sonolência e da qualidade de vida entre pacientes com AOS virgens de CPAP

I. Desenho do estudo Prospectivo, paralelo, aberto, caso-controle II. Critérios de estudo CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. Maiores de 18 anos
2. Consentimento para estudar
3. OSA confirmada em estudo do sono
4. Hipertensão arterial (PAS>140mmHg e/ou PAD>90mmHg) ou em uso de anti-hipertensivo CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

1. Diagnóstico de hipertensão secundária 2. Submetido a terapia cirúrgica ou médica para PA 3. Doença renal crônica (TFGe<30ml/min/1,73m2) 4. Uso prolongado de esteróides sistêmicos 5. Presença de disfunção tireoidiana ou suspeita de síndrome de Cushing 6. Sobre o uso atual de terapia com pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) para AOS 7. Infarto do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral (dentro de 6 semanas antes do estudo) 8. Insuficiência cardíaca congestiva 9. Fibrilação atrial de longa duração, ou seja, fibrilação atrial >12 meses de duração 10. Em suplementos de vitamina D 11. No inibidor de SGLT-2 12. Diabetes tipo 1 subjacente ou história de cetoacidose 13. História de infecções graves do trato geniturinário recorrentes 14. História ou risco aumentado de fraturas ósseas 15. Grávida

III. Tamanho da amostra O tamanho da amostra é calculado usando o software G Power. Assumindo um tamanho de efeito moderado (f=0,25) será visto com o uso de suplemento de vitamina D3 e combinação de tratamento SGLT2i, com margem de erro de 5%, poder de 80%, 124 participantes com AOS confirmada e hipertensão precisam ser recrutados. Incluindo uma taxa estimada de 20% de não respondentes, pretendemos recrutar 160 participantes no total.

4. Método de amostragem (amostragem consecutiva) A autorização ética será obtida da Malaysia Medical Research and Ethics antes da condução do estudo. Todos os pesquisadores aderirão à Declaração de Helsinque e às Diretrizes de Boas Práticas Clínicas da Malásia. Pacientes com mais de 18 anos de idade da comunidade, hospitais e clínicas em Kuching, Samarahan e Serian serão convidados a participar deste estudo se cumprirem os critérios do estudo, após consentimento informado. Os especialistas em medicina familiar de todas as clínicas ao redor de Kuching e Samarahan serão informados sobre este estudo e os pacientes que atenderem aos critérios do estudo serão encaminhados para a equipe de pesquisa. As clínicas envolvidas são Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan e Tanah Puteh. A comunidade será contatada por meio de anúncio de pesquisa ou cartaz na página do Facebook da UNIMAS, ou por meio de exames de saúde comunitários. Os pacientes que serão considerados para recrutamento incluem i) Aqueles que são encaminhados para a clínica cirúrgica para cirurgia bariátrica ii) Aqueles que são encaminhados para a clínica Endócrina por obesidade iii) Aqueles que são encaminhados por suspeita de apneia do sono iv) Aqueles que se apresentam ao clínicas de saúde ou clínica médica geral no Hospital Geral de Sarawak para outras condições médicas A pesquisa será realizada em UNIMAS, Kota Samarahan e Hospital Geral de Sarawak, Kuching.

Os participantes do estudo serão abordados por pesquisadores para serem recrutados para o estudo. O consentimento informado será obtido pelo investigador principal da clínica de pesquisa do campus principal da UNIMAS. Os participantes do estudo serão informados sobre i) Objetivo do estudo ii) Procedimento do estudo iii) Responsabilidades dos participantes do estudo iv) Risco e benefício v) Privacidade e confidencialidade vi) Participação voluntária Os participantes do estudo terão tempo suficiente para considerar sua participação no estudo . A duração esperada de participação para cada participante do estudo é de 16 semanas.

As instalações disponíveis nos locais de pesquisa incluem laboratórios do sono, unidade de radiologia, bem como clínicas endócrinas, respiratórias e cardiovasculares. A experiência disponível inclui endocrinologistas, médicos respiratórios, cardiologistas, radiologistas e cientistas médicos.

Os anti-hipertensivos serão trocados por aqueles com menor efeito sobre a aldosterona e a renina por pelo menos 2 semanas antes do início da pesquisa. A Escala de Sonolência de Epworth (ESS) será documentada no início do estudo. Seus dados sociodemográficos serão coletados e as medidas antropométricas documentadas. Se o participante tiver hipertensão subjacente, a duração da hipertensão e o tipo de medicamentos anti-hipertensivos serão registrados. A pressão arterial clínica sentada será medida usando um manguito de tamanho apropriado em cada visita clínica após 5 minutos de descanso. A média de 2 leituras será registrada na visita 1 (V1).

Aproximadamente 20ml de sangue serão coletados para aldosterona, renina, 25 (OH) D, cálcio, albumina, fosfato, hormônio da paratireóide intacto (iPTH), perfil renal, HbA1c, glicose plasmática, perfil lipídico e hsCRP em V1 e analisado por um cientista médico. Os resultados serão então interpretados pelo investigador principal. Amostras de sangue não serão utilizadas para análise farmacogenômica. Amostras de sangue residuais serão descartadas junto com as seringas e agulhas no lixo perfurocortante. Nenhuma amostra de sangue será armazenada para pesquisas futuras.

Os participantes do estudo também preencherão a versão abreviada do questionário de qualidade de vida da Organização Mundial da Saúde (WHOQOL-BREF) para avaliar sua qualidade de vida com AOS. É composto por 26 itens, abrangendo quatro domínios, ou seja, saúde física, psicológico, relações sociais e meio ambiente. Há também duas questões separadas que questionam especificamente a percepção geral do indivíduo sobre sua saúde e a percepção geral do indivíduo sobre sua qualidade de vida.

Todos os participantes do estudo serão submetidos ao monitoramento Polar H10 para avaliação da VFC de curto prazo e, posteriormente, terão o monitor Holter conectado por 24 horas para avaliar a VFC de longo prazo como indicadores de função autonômica cardíaca. A VFC será analisada usando análise no domínio do tempo. Os resultados serão analisados ​​​​por um cardiologista consultor.

Todos os participantes do estudo também serão submetidos à dilatação mediada por fluxo ultrassonográfico (FMD) da artéria braquial para avaliar a função endotelial, após jejum de pelo menos 8 a 12 horas antes do estudo, em ambiente silencioso e com temperatura controlada. Todos os indivíduos não devem praticar exercícios, não devem ingerir substâncias que possam afetar a febre aftosa, como cafeína, alimentos ricos em gordura e vitamina D, ou usar tabaco por pelo menos 4 a 6 horas antes do estudo. O sujeito será posicionado em decúbito dorsal com o braço em uma posição confortável para obter imagens da artéria braquial. No mesmo cenário, será realizada ultrassonografia hepatobiliar para detectar a presença de esteatose hepática. Este procedimento será realizado e os resultados analisados ​​por um radiologista.

Todos os participantes do estudo serão randomizados por meio de randomização em bloco usando geração computadorizada para receber modificação de estilo de vida (Grupo 1, n = 40) ou modificação de estilo de vida mais suplemento oral de vitamina D (Grupo 2, n = 40) ou modificação de estilo de vida mais Dapagliflozina 10 mg (Grupo 3, n=40) ou modificação do estilo de vida mais vitamina D3 oral mais Dapagliflozina 10mg (Grupo 4, n=40) por 16 semanas. A deficiência de vitamina D é definida como 25(OH)D sérica como <20ng/dL e a insuficiência de vitamina D é definida como 25(OH)D sérica como <30ng/mL. De acordo com a diretriz, os participantes do estudo com deficiência ou insuficiência de vitamina D receberão vitamina D3 6.000 UI por dia e depois 4.000 UI/dia se o nível de vitamina D atingir 30ng/dL. Os participantes do estudo com vitamina D suficiente receberão vitamina D3 4.000 UI/dia. A adesão do paciente ao suplemento de vitamina D será monitorada por meio da contagem de comprimidos durante as visitas de acompanhamento. O risco para os participantes do estudo é mínimo. À medida que é administrada vitamina D inactivada, a absorção de cálcio pode ser regulada, pelo que o risco de excesso de cálcio no sangue é raro.

Os participantes do estudo randomizados para receber Dapagliflozina serão aconselhados sobre os possíveis efeitos colaterais antes do início, ou seja, aumento da frequência urinária, desidratação, infecção do trato geniturinário e, raramente, cetoacidose e câncer de bexiga. Os participantes serão aconselhados a procurar atendimento médico imediatamente se desenvolverem características que sugiram os efeitos colaterais acima. A dapagliflozina será iniciada com 10 mg por dia. Para participantes com diabetes tipo 2 subjacente, a dosagem de outro tratamento antidiabético será ajustada para reduzir o risco de hipoglicemia com adição de Dapagliflozina. Durante todo o período do estudo, o ajuste de outro tratamento antidiabético é permitido de acordo com o julgamento dos médicos gestores. A adesão do paciente à Dapagliflozina será monitorada por meio da contagem de comprimidos durante as visitas de acompanhamento.

Um telefonema de acompanhamento será feito aos participantes do estudo 1 semana e 4 semanas após o tratamento para perguntar sobre a tolerabilidade ao tratamento e garantir a adesão. Quaisquer efeitos adversos do tratamento serão documentados durante a ligação telefônica de acompanhamento e em cada visita clínica.

Soro 25 (OH) D, cálcio, albumina, fosfato, hsCRP, ultrassom FMD, ultrassom do sistema hepatobiliar e monitoramento Polar H10 serão repetidos em 8 semanas. A dosagem do suplemento de vitamina D será titulada se indicado. Isto é seguido por medidas e avaliações antropométricas (ESS, sangue para aldosterona e renina, 25 (OH) D, cálcio, albumina, fosfato, perfil renal, glicose plasmática, perfil lipídico, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ultrassom FMD de artéria braquial, ultrassonografia hepatobiliar e WHOQOL-BREF) 16 semanas após o tratamento.

Nenhum medicamento ou procedimento de resgate está envolvido nesta pesquisa.