Vitamine D et inhibiteur du SGLT-2 dans l'apnée obstructive du sommeil naïve de CPAP (D3DOSA)

L'apnée obstructive du sommeil (AOS) est une condition médicale qui survient chez 25 à 58 % des hommes et 10 à 37 % des femmes. Près de 50 % des chauffeurs de bus express en Malaisie ont reçu un diagnostic d'AOS. L’association entre l’obésité et l’AOS est convaincante. Environ 70 % des personnes atteintes d'AOS sont obèses ; alors que la prévalence de l'AOS chez les personnes obèses est de 40 %. Chaque augmentation de poids corporel de 10 kg multiplie par deux le risque d’AOS. Étant donné que la Malaisie a la plus forte prévalence d'adultes obèses en Asie du Sud-Est, avec 50 % de notre population adulte en surpoids ou obèse, cela fait de l'AOS une condition médicale très courante dans notre population. Parmi les patients obèses subissant une chirurgie bariatrique dans notre population locale, la prévalence de l'AOS était de 80,5 %.

Le lien entre le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et l’AOS pourrait être bidirectionnel. On suppose que l'aldostérone provoque une rétention de sel et d'eau conduisant à un œdème des tissus parapharyngés entraînant une obstruction des voies respiratoires supérieures et une aggravation des symptômes de l'AOS. L'effondrement récurrent des voies respiratoires supérieures dans l'AOS provoque également une hypoxie intermittente, qui augmente les taux plasmatiques de rénine et d'aldostérone dans les modèles animaux, et une stimulation du récepteur dans le corps carotidien chez le rat. On pense également que l’association entre l’AOS et l’hyperaldostéronisme est due à d’autres facteurs, notamment un dysfonctionnement endothélial et un dérèglement du système nerveux sympathique (SNS).

La vitamine D joue un rôle important dans l’homéostasie et le métabolisme du calcium. Il participe au maintien des niveaux de calcium et de phosphore dans le sang et dans le contenu osseux. La vitamine D est également impliquée dans plusieurs affections non squelettiques, telles que les maladies cardiovasculaires, le cancer, les maladies auto-immunes et le diabète sucré. La carence en vitamine D a été associée à de pires conséquences cardiovasculaires. L'hypovitaminose D est liée à des risques accrus de maladies cardiovasculaires, de dysfonctionnements métaboliques et de mortalité toutes causes confondues dans la population générale. La carence en vitamine D augmente le SRAA, entraînant une augmentation de l'aldostérone et une diminution de la rénine. Ceci est soutenu par une réduction de l'aldostérone et une augmentation de la rénine plasmatique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'hypertension artérielle et d'aldostéronisme primaire lorsqu'ils sont remplis de vitamine D.

La fragmentation du sommeil chez les patients atteints d'AOS due à une hypoxie nocturne peut entraîner une somnolence et une fatigue diurnes, entraînant une diminution des activités de plein air et, par conséquent, une diminution de la synthèse de la vitamine D. De plus, l'aggravation répétée de l'obstruction des voies respiratoires supérieures et de l'hypopnée chez ces patients inhibe en partie l'activité du nerf vagal, affecte la motilité gastro-intestinale et la sécrétion d'hormones gastro-intestinales. Ceux-ci affectent l'absorption et le métabolisme de la vitamine D. En outre, les troubles du sommeil, l'hypoxie intermittente, l'obstruction des voies respiratoires supérieures et l'augmentation chronique de la pression abdominale peuvent entraîner un reflux gastro-œsophagien et une ischémie gastrique, affectant l'absorption de la vitamine D.

Les souris knock-out des récepteurs de vitamine D ont démontré une augmentation marquée des taux d'angiotensine II et de rénine, tandis qu'un déficit en 1-alpha-hydroxylase (enzyme nécessaire à la synthèse de la vitamine D active) a accru l'activité du RAAS, qui a été atténuée par l'administration de vitamine D active. des récepteurs de vitamine D ont été trouvés dans les tissus corticosurrénaliens. Il a été démontré que la vitamine D3 diminue l'expression et l'activité du gène qui code pour l'enzyme nécessaire à la synthèse de l'aldostérone.

Le système nerveux sympathique et parasympathique régule de manière interactive les fonctions viscérales pour maintenir le milieu homéostatique du corps et pour permettre la réaction et l'adaptation aux stimuli de facteurs de stress externes et internes.[63] Les patients atteints d’AOS présentent des niveaux élevés d’activité sympathique pendant le sommeil ainsi qu’à l’éveil. L'aldostérone augmente l'activité sympathique chez les patients souffrant d'hypertension résistante.

Les patients atteints d'AOS connaissent des événements apnéiques répétitifs pendant le sommeil, avec pour conséquence une hypoxie et une hypercapnie. Ceux-ci agissent via les chimioréflexes et les barorécepteurs pour augmenter l'activité sympathique. L'hypoxie chronique intermittente nocturne active également le système nerveux central et augmente la chimiosensibilité périphérique, qui se répercute sur l'état de veille, entraînant une suractivité sympathique soutenue pendant la journée. La variabilité de la fréquence cardiaque (VRC) est une méthode qui implique l'analyse de différents paramètres basés sur la variation temporelle entre des battements cardiaques successifs. Le VRC peut être analysé à l'aide d'une analyse dans le domaine temporel, basée sur les variations des cycles cardiaques (intervalle RR) dans un temps donné, et ses paramètres sont obtenus à partir de méthodes statistiques dans les intervalles RR telles que la moyenne, les mesures de dispersion et le nombre. Dans un système nerveux autonome sain, il existe une prédominance de la modulation cardiaque parasympathique au repos. À l’inverse, chez les personnes atteintes d’une maladie cardiaque, il existe une plus grande modulation sympathique et une moindre modulation parasympathique du cœur. Le VRC reflète la relation entre les systèmes nerveux sympathique et parasympathique, ce qui est un bon prédicteur de futurs problèmes cardiovasculaires.

La dysfonction endothéliale est un facteur de risque connu d’événements cardiovasculaires. La vitamine D est connue pour avoir un effet vaso-protecteur, tandis qu’une carence en vitamine D entraîne un dysfonctionnement endothélial. La vitamine D joue un rôle essentiel dans la fonction endothéliale à travers 3 voies principales : i) régule la biodisponibilité de l'oxyde nitrique (NO), ii) effet antioxydant et iii) effet anti-inflammatoire. Le NO est une substance vasodilatatrice puissante ayant un effet vaso-protecteur important. La vitamine D réduit le dysfonctionnement endothélial induit par le stress oxydatif en régulant les espèces réactives de l’oxygène (ROS). Une carence en vitamine D entraîne une production accrue de ROS, qui inhibe ensuite la synthèse du NO, entraînant un dysfonctionnement endothélial. En outre, la vitamine D possède une propriété anti-inflammatoire et agit en supprimant les marqueurs pro-inflammatoires pour prévenir le dysfonctionnement endothélial. La vitamine D provoque également des effets antioxydants grâce à la régulation positive de l’expression d’enzymes antioxydantes.

Hypothèse Les chercheurs postulent que, chez les patients souffrant d'apnée obstructive du sommeil (AOS) et d'hypertension naïfs de CPAP, le supplément de vitamine D et l'association de traitement SGLT2i agissent comme une association de traitement d'appoint efficace dans

1. améliorer les paramètres RAAS
2. amélioration des indices cardiométaboliques
3. améliorer les symptômes de somnolence et la qualité de vie

Objectifs de recherche

1. Déterminer le rôle du supplément de vitamine D et de l'association de traitements SGLT2i dans l'amélioration des paramètres du SRAA chez les patients souffrant d'apnée obstructive du sommeil (AOS) et d'hypertension.
2. Pour vérifier l'effet du supplément de vitamine D et de l'association de traitements SGLT2i sur l'amélioration des indices cardiométaboliques chez les patients atteints d'AOS naïf de CPAP
3. Évaluer l'effet d'un supplément de vitamine D et d'une association de traitements SGLT2i sur l'amélioration des symptômes de somnolence et de la qualité de vie des patients atteints d'AOS naïf de CPAP.

I. Conception de l'étude Prospective, parallèle, ouverte, cas-témoins II. Critères d'étude CRITÈRES D'INCLUSION

1. Âgé de 18 ans et plus
2. Consentement à étudier
3. AOS confirmé dans une étude du sommeil
4. Hypertension (TAS>140 mmHg et/ou DBP>90 mmHg) ou sous antihypertenseur CRITÈRE D'EXCLUSION

1. Diagnostic d'hypertension secondaire 2. A subi un traitement chirurgical ou médical pour l'AP 3. Maladie rénale chronique (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) 4. Utilisation à long terme de stéroïdes systémiques 5. Présence d'un dysfonctionnement thyroïdien ou suspicion de syndrome de Cushing 6. Sur l'utilisation actuelle d'un traitement par pression positive continue (CPAP) pour l'AOS 7. Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral récent (dans les 6 semaines précédant l'étude) 8. Insuffisance cardiaque congestive 9. Fibrillation auriculaire de longue durée, c'est-à-dire fibrillation auriculaire > 12 mois 10. Sur les suppléments de vitamine D 11. Sous inhibiteur du SGLT-2 12. Diabète de type 1 sous-jacent ou antécédents d'acidocétose 13. Antécédents d'infections génito-urinaires graves et récurrentes 14. Antécédents ou risque accru de fractures osseuses 15. Enceinte

III. Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon est calculée à l'aide du logiciel G Power. En supposant une taille d’effet modérée (f=0,25) sera vu avec l'utilisation d'un supplément de vitamine D3 et d'une combinaison de traitement SGLT2i, avec une marge d'erreur de 5 %, une puissance de 80 %, 124 participants avec AOS et hypertension confirmés doivent être recrutés. En incluant un taux estimé de 20 % de non-répondants, nous visons à recruter 160 participants au total.

IV. Méthode d'échantillonnage (échantillonnage consécutif) Une autorisation éthique sera obtenue auprès de Malaysia Medical Research and Ethics avant la conduite de l'étude. Tous les chercheurs adhéreront à la Déclaration d'Helsinki et aux bonnes pratiques cliniques malaisiennes. Les patients âgés de plus de 18 ans issus de la communauté, des hôpitaux et cliniques de Kuching, Samarahan et Serian seront invités à participer à cette étude s'ils remplissent les critères de l'étude, après consentement éclairé. Les spécialistes en médecine familiale de toutes les cliniques autour de Kuching et Samarahan seront informés de cette étude et les patients qui remplissent les critères de l'étude seront référés à l'équipe de recherche. Les cliniques concernées sont la Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan et Tanah Puteh. La communauté sera contactée via une publicité de recherche ou une affiche sur la page Facebook d'UNIMAS, ou via un dépistage de santé communautaire. Les patients qui seront considérés pour le recrutement comprennent i) Ceux qui sont référés à la clinique chirurgicale pour une chirurgie bariatrique ii) Ceux qui sont référés à la Clinique d'endocrinologie pour obésité iii) Ceux qui sont référés pour une suspicion d'apnée du sommeil iv) Ceux qui se présentent à la cliniques de santé ou clinique de médecine générale de l'hôpital général du Sarawak pour d'autres conditions médicales La recherche sera menée à l'UNIMAS, Kota Samarahan et à l'hôpital général du Sarawak, Kuching.

Les participants à l'étude seront approchés par des chercheurs pour être recrutés dans l'étude. Le consentement éclairé sera obtenu par le chercheur principal de la clinique de recherche du campus principal d'UNIMAS. Les participants à l'étude seront informés de i) le but de l'étude ii) la procédure de l'étude iii) les responsabilités des participants à l'étude iv) les risques et les avantages v) la vie privée et la confidentialité vi) la participation volontaire Les participants à l'étude disposeront de suffisamment de temps pour envisager leur participation à l'étude. . La durée prévue de participation pour chaque participant à l'étude est de 16 semaines.

Les installations disponibles sur les sites de recherche comprennent des laboratoires du sommeil, une unité de radiologie ainsi que des cliniques endocriniennes, respiratoires et cardiovasculaires. L'expertise disponible comprend des endocrinologues, des pneumologues, des cardiologues, des radiologues et des scientifiques médicaux.

Les antihypertenseurs seront remplacés par ceux ayant le moins d'effet sur l'aldostérone et la rénine pendant au moins 2 semaines avant le début de la recherche. L'échelle de somnolence d'Epworth (ESS) sera documentée au départ. Leurs données sociodémographiques seront collectées et les mesures anthropométriques documentées. Si le participant souffre d'hypertension sous-jacente, la durée de l'hypertension et le type de médicaments antihypertenseurs seront enregistrés. La tension artérielle en clinique assise sera mesurée à l'aide d'un brassard de taille appropriée à chaque visite à la clinique après 5 minutes de repos. La moyenne de 2 lectures sera enregistrée lors de la visite 1 (V1).

Environ 20 ml de sang seront prélevés pour l'aldostérone, la rénine, le 25(OH)D, le calcium, l'albumine, le phosphate, l'hormone parathyroïdienne intacte (iPTH), le profil rénal, l'HbA1c, le glucose plasmatique, le profil lipidique et la hsCRP à V1 et analysés par un scientifique médical. Les résultats seront ensuite interprétés par le chercheur principal. Les échantillons de sang ne seront pas utilisés pour l'analyse pharmacogénomique. Les échantillons de sang résiduels seront jetés avec les seringues et les aiguilles dans la poubelle pour objets tranchants. Aucun échantillon de sang ne sera conservé pour des recherches futures.

Les participants à l'étude rempliront également la version abrégée du questionnaire de l'Organisation mondiale de la santé sur la qualité de vie (WHOQOL-BREF) pour évaluer leur qualité de vie avec l'AOS. Il comprend 26 items couvrant quatre domaines, à savoir la santé physique, le psychologique, les relations sociales et l'environnement. Il existe également deux questions distinctes qui portent spécifiquement sur la perception globale de l'individu de sa santé et sur la perception globale de l'individu sur sa qualité de vie.

Tous les participants à l'étude subiront une surveillance Polar H10 pour l'évaluation du VRC à court terme et auront ensuite un moniteur Holter connecté pendant 24 heures pour évaluer le VRC à long terme en tant qu'indicateurs de la fonction autonome cardiaque. Le HRV sera analysé à l'aide d'une analyse dans le domaine temporel. Les résultats seront analysés par un cardiologue consultant.

Tous les participants à l'étude subiront également une dilatation échographique médiée par le flux (FMD) de l'artère brachiale pour évaluer la fonction endothéliale, après un jeûne d'au moins 8 à 12 heures avant l'étude, dans une pièce calme et à température contrôlée. Tous les sujets ne doivent pas faire d'exercice, ne doivent pas ingérer de substances susceptibles d'affecter la fièvre aphteuse, telles que la caféine, les aliments riches en graisses et la vitamine D, ni consommer de tabac pendant au moins 4 à 6 heures avant l'étude. Le sujet sera positionné en décubitus dorsal avec le bras dans une position confortable pour l'imagerie de l'artère brachiale. Dans le même contexte, une échographie hépatobiliaire sera réalisée pour détecter la présence d'une stéatose hépatique. Cette procédure sera réalisée et les résultats analysés par un radiologue.

Tous les participants à l'étude seront randomisés via une randomisation par blocs utilisant la génération informatisée pour recevoir une modification du mode de vie (Groupe 1, n = 40) ou une modification du mode de vie plus un supplément oral de vitamine D (Groupe 2, n = 40) ou une modification du mode de vie plus Dapagliflozine 10 mg (Groupe 3, n = 40) ou modification du mode de vie plus vitamine D3 orale plus 10 mg de dapagliflozine (groupe 4, n = 40) pendant 16 semaines. La carence en vitamine D est définie comme un taux sérique de 25(OH)D < 20 ng/dL et une insuffisance en vitamine D est définie comme un taux sérique de 25(OH)D < 30 ng/mL. Conformément aux lignes directrices, les participants à l'étude présentant une carence ou une insuffisance en vitamine D recevront 6 000 UI de vitamine D3 par jour, puis 4 000 UI/jour si le taux de vitamine D atteint 30 ng/dL. Les participants à l'étude qui ont suffisamment de vitamine D recevront 4 000 UI de vitamine D3/jour. L'observance du patient au supplément de vitamine D sera surveillée via le comptage des pilules lors des visites de suivi. Le risque pour les participants à l’étude est minime. Grâce à l'administration de vitamine D inactivée, l'absorption du calcium peut être régulée, le risque d'excès de calcium dans le sang est donc rare.

Les participants à l'étude randomisés pour recevoir la Dapagliflozine seront informés des effets secondaires possibles avant le début, à savoir une augmentation de la fréquence urinaire, une déshydratation, une infection des voies génito-urinaires et, rarement, une acidocétose et un cancer de la vessie. Il sera conseillé aux participants de consulter immédiatement un médecin s'ils développent des caractéristiques suggérant les effets secondaires ci-dessus. La dapagliflozine sera initiée à raison de 10 mg par jour. Pour les participants atteints de diabète de type 2 sous-jacent, la posologie des autres traitements antidiabétiques sera ajustée pour réduire le risque d'hypoglycémie avec l'ajout de Dapagliflozine. Tout au long de la période d'étude, l'ajustement d'autres traitements antidiabétiques est autorisé selon le jugement des cliniciens responsables. L'observance du patient à la Dapagliflozine sera surveillée via le comptage des pilules lors des visites de suivi.

Un appel téléphonique de suivi sera effectué pour étudier les participants 1 semaine et 4 semaines après le traitement pour se renseigner sur la tolérance au traitement et garantir l'observance. Tout effet indésirable du traitement sera documenté lors de l'appel téléphonique de suivi et à chaque visite à la clinique.

Sérum 25 (OH) D, calcium, albumine, phosphate, hsCRP, fièvre aphteuse par ultrasons, système hépatobiliaire par ultrasons et la surveillance Polar H10 sera répétée à 8 semaines. La posologie du supplément de vitamine D sera titrée si indiqué. Viennent ensuite des mesures et une évaluation anthropométriques (ESS, sang pour l'aldostérone et la rénine, 25 (OH)D, calcium, albumine, phosphate, profil rénal, glucose plasmatique, profil lipidique, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, échographie FMD de artère brachiale, échographie hépatobiliaire et WHOQOL-BREF) 16 semaines après le traitement.

Aucun médicament ou procédure de secours n'est impliqué dans cette recherche.