Inibitore della vitamina D e SGLT-2 nell'apnea ostruttiva notturna CPAP-naive (D3DOSA)

L'apnea ostruttiva del sonno (OSA) è una condizione medica che si verifica nel 25%-58% degli uomini e nel 10%-37% delle donne. A quasi il 50% degli autisti di autobus espressi in Malesia è stata diagnosticata l'OSA. L’associazione tra obesità e OSA è convincente. Circa il 70% degli individui con OSA sono obesi; mentre la prevalenza dell'OSA nelle persone con obesità è del 40%. Ogni aumento di peso corporeo di 10 kg aumenta il rischio di OSA due volte. Poiché la Malesia ha la più alta prevalenza di adulti affetti da obesità nel Sud-Est asiatico, con il 50% della nostra popolazione adulta in sovrappeso o obesa, ciò rende l’OSA una condizione medica molto comune nella nostra popolazione. Tra i pazienti con obesità sottoposti a chirurgia bariatrica nella nostra popolazione locale, la prevalenza di OSA è risultata essere dell'80,5%.

Il legame tra il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e l’OSA potrebbe essere bidirezionale. Si ipotizza che l'aldosterone causi ritenzione di sale e acqua che porta ad edema dei tessuti parafaringei con conseguente ostruzione delle vie aeree superiori e peggioramento dei sintomi dell'OSA. Il collasso ricorrente delle vie aeree superiori nell'OSA provoca anche ipossia intermittente, che aumenta i livelli plasmatici sia di renina che di aldosterone in modelli animali, e la stimolazione del recettore nel corpo carotideo nei ratti. Si ritiene che l'associazione tra OSA e iperaldosteronismo sia dovuta anche ad altri fattori, tra cui la disfunzione endoteliale e lo squilibrio del sistema nervoso simpatico (SNS).

La vitamina D svolge un ruolo importante nell’omeostasi e nel metabolismo del calcio. È coinvolto nel mantenimento dei livelli di calcio e fosforo nel sangue e nel contenuto osseo. La vitamina D è anche implicata in diverse condizioni non scheletriche, come malattie cardiovascolari, cancro, disturbi autoimmuni e diabete mellito. La carenza di vitamina D è stata associata a peggiori esiti cardiovascolari. L’ipovitaminosi D è correlata ad un aumento del rischio di malattie cardiovascolari, disfunzioni metaboliche e ad un’elevata mortalità per tutte le cause nella popolazione generale. La carenza di vitamina D aumenta il RAAS portando ad un aumento dell’aldosterone e ad un abbassamento della renina. Ciò è supportato da una riduzione dell’aldosterone e da un aumento della renina plasmatica nei pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa e aldosteronismo primario quando reintegrati con vitamina D.

La frammentazione del sonno nei pazienti con OSA dovuta all’ipossia notturna può portare a sonnolenza e affaticamento diurno, causando una diminuzione delle attività all’aperto e, quindi, una diminuzione della sintesi di vitamina D. Inoltre, il ripetuto aggravamento dell’ostruzione delle vie aeree superiori e dell’ipopnea in questi pazienti inibisce parzialmente l’attività del nervo vagale, influenza la motilità gastrointestinale e la secrezione di ormoni gastrointestinali. Questi influenzano l’assorbimento e il metabolismo della vitamina D. Inoltre, i disturbi del sonno, l’ipossia intermittente, l’ostruzione delle vie aeree superiori e l’aumento cronico della pressione addominale potrebbero causare reflusso gastroesofageo e ischemia gastrica, influenzando l’assorbimento della vitamina D.

Topi knockout per il recettore della vitamina D hanno dimostrato un marcato aumento dei livelli di angiotensina II e renina, mentre la carenza di 1-alfa-idrossilasi (enzima necessario per sintetizzare la vitamina D attiva) ha potenziato l'attività RAAS, che è stata attenuata con la somministrazione di vitamina D attiva. Inoltre, recettori della vitamina D sono stati trovati nei tessuti corticosurrenali. È stato dimostrato che la vitamina D3 diminuisce l'espressione e l'attività del gene che codifica l'enzima richiesto per la sintesi dell'aldosterone.

Il sistema nervoso simpatico e parasimpatico regola interattivamente le funzioni viscerali per mantenere l'ambiente omeostatico del corpo e per consentire la reazione e l'adattamento agli stimoli stressanti esterni e interni.[63] I pazienti con OSA mostrano alti livelli di attività simpatica durante il sonno e durante la veglia. Si è scoperto che l’aldosterone aumenta l’attività simpatica nei pazienti con ipertensione resistente.

I pazienti con OSA sperimentano ripetuti eventi di apnea durante il sonno, con conseguente ipossia e ipercapnia. Questi agiscono tramite chemoflessi e barocettori per aumentare l'attività simpatica. L'ipossia intermittente cronica notturna attiva anche il sistema nervoso centrale e aumenta la chemiosensibilità periferica, che viene trasferita nella veglia, con conseguente prolungata iperattività simpatica diurna. La variabilità della frequenza cardiaca (HRV) è un metodo che prevede l'analisi di diversi parametri in base alla variazione temporale tra battiti cardiaci successivi. L'HRV può essere analizzato utilizzando l'analisi nel dominio del tempo, basata sulle variazioni dei cicli cardiaci (intervallo RR) in un dato tempo, e i suoi parametri sono ottenuti da metodi statistici negli intervalli RR come media, misure di dispersione e conteggio. In un sistema nervoso autonomo sano, a riposo prevale la modulazione cardiaca parasimpatica. Al contrario, negli individui con malattie cardiache, vi è una maggiore modulazione simpatica e una minore modulazione parasimpatica del cuore. L’HRV riflette la relazione tra il sistema nervoso simpatico e parasimpatico, che è un buon predittore di futuri problemi cardiovascolari.

La disfunzione endoteliale è un noto fattore di rischio per eventi cardiovascolari. È noto che la vitamina D ha un effetto vasoprotettivo, mentre la carenza di vitamina D porta a disfunzione endoteliale. La vitamina D svolge un ruolo essenziale nella funzione endoteliale attraverso 3 percorsi principali: i) regola la biodisponibilità dell'ossido nitrico (NO), ii) effetto antiossidante e iii) effetto antinfiammatorio. L’NO è una potente sostanza vasodilatatrice con importante effetto vasoprotettivo. La vitamina D riduce la disfunzione endoteliale indotta dallo stress ossidativo regolando le specie reattive dell’ossigeno (ROS). La carenza di vitamina D porta ad un aumento della produzione di ROS, che quindi inibisce la sintesi di NO, portando a disfunzione endoteliale. Inoltre, la vitamina D ha proprietà antinfiammatorie e agisce sopprimendo i marcatori proinfiammatori per prevenire la disfunzione endoteliale. La vitamina D provoca anche effetti antiossidanti attraverso la sovraregolazione dell’espressione degli enzimi antiossidanti.

Ipotesi I ricercatori postulano che, tra i pazienti con apnea ostruttiva notturna (OSA) e ipertensione naive alla CPAP, l'integrazione di vitamina D e la combinazione di trattamento SGLT2i agiscono come un'efficace combinazione terapeutica aggiuntiva in

1. miglioramento dei parametri RAAS
2. miglioramento degli indici cardiometabolici
3. migliorare i sintomi della sonnolenza e la qualità della vita

Obiettivi della ricerca

1. Determinare il ruolo dell’integratore di vitamina D e della combinazione di trattamenti SGLT2i nel miglioramento dei parametri RAAS tra i pazienti con apnea ostruttiva del sonno (OSA) e ipertensione
2. Per accertare l’effetto dell’integrazione di vitamina D e della combinazione di trattamento SGLT2i sul miglioramento degli indici cardiometabolici tra i pazienti con OSA naive a CPAP
3. Valutare l'effetto dell'integrazione di vitamina D e della combinazione di trattamenti SGLT2i sul miglioramento dei sintomi della sonnolenza e della qualità della vita tra i pazienti con OSA naive alla CPAP

I. Disegno dello studio Prospettico, parallelo, in aperto, caso-controllo II. Criteri di studio CRITERI DI INCLUSIONE

1. Di età pari o superiore a 18 anni
2. Consenso allo studio
3. OSA confermata dallo studio del sonno
4. Ipertensione (PAS>140 mmHg e/o PAD>90 mmHg) o in terapia antipertensiva CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Diagnosi di ipertensione secondaria 2. Terapia chirurgica o medica sottoposta a PA 3. Malattia renale cronica (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) 4. Uso a lungo termine di steroidi sistemici 5. Presenza di disfunzione tiroidea o sospetta sindrome di Cushing 6. Sull'uso corrente della terapia con pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) per l'OSA 7. Infarto miocardico recente o ictus (entro 6 settimane prima dello studio) 8. Insufficienza cardiaca congestizia 9. Fibrillazione atriale di lunga durata, ovvero fibrillazione atriale di durata superiore a 12 mesi 10. Sugli integratori di vitamina D 11. Su inibitore SGLT-2 12. Diabete di tipo 1 sottostante o storia di chetoacidosi 13. Anamnesi di gravi infezioni ricorrenti del tratto genito-urinario 14. Storia di o aumentato rischio di fratture ossee 15. Incinta

III. Dimensione del campione La dimensione del campione viene calcolata utilizzando il software G Power. Supponendo una dimensione dell'effetto moderata (f = 0,25) sarà visto con l'uso dell'integratore di vitamina D3 e della combinazione di trattamento SGLT2i, con un margine di errore del 5%, una potenza dell'80%, è necessario reclutare 124 partecipanti con OSA confermata e ipertensione. Includendo il 20% stimato del tasso di non rispondenti, miriamo a reclutare 160 partecipanti in totale.

IV. Metodo di campionamento (campionamento consecutivo) L'autorizzazione etica sarà ottenuta da Malaysia Medical Research and Ethics prima della conduzione dello studio. Tutti i ricercatori aderiranno alla Dichiarazione di Helsinki e alle Linee guida malesi di buona pratica clinica. I pazienti di età superiore a 18 anni provenienti dalla comunità, dagli ospedali e dalle cliniche di Kuching, Samarahan e Serian saranno invitati a partecipare a questo studio se soddisfano i criteri dello studio, dopo il consenso informato. Gli specialisti di medicina di famiglia di tutte le cliniche intorno a Kuching e Samarahan saranno informati di questo studio e i pazienti che soddisfano i criteri dello studio verranno indirizzati al gruppo di ricerca. Le cliniche coinvolte sono Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan e Tanah Puteh. La comunità verrà raggiunta tramite annunci di ricerca o poster sulla pagina Facebook di UNIMAS o tramite screening sanitario della comunità. I pazienti che saranno presi in considerazione per il reclutamento includono i) Quelli che vengono indirizzati alla clinica chirurgica per la chirurgia bariatrica ii) Quelli che vengono indirizzati alla clinica endocrina per l'obesità iii) Quelli che vengono indirizzati per sospetta apnea notturna iv) Quelli che si presentano al cliniche sanitarie o cliniche di medicina generale nel Sarawak General Hospital per altre condizioni mediche. La ricerca sarà condotta presso UNIMAS, Kota Samarahan e Sarawak General Hospital, Kuching.

I partecipanti allo studio verranno contattati dai ricercatori per essere reclutati nello studio. Il consenso informato sarà ottenuto dal ricercatore principale nella clinica di ricerca del campus principale dell'UNIMAS. I partecipanti allo studio saranno informati su i) Scopo dello studio ii) Procedura dello studio iii) Responsabilità dei partecipanti allo studio iv) Rischio e beneficio v) Privacy e riservatezza vi) Partecipazione volontaria Ai partecipanti allo studio verrà concesso tempo sufficiente per considerare la loro partecipazione allo studio . La durata prevista della partecipazione per ciascun partecipante allo studio è di 16 settimane.

Le strutture disponibili nei siti di ricerca includono laboratori del sonno, unità di radiologia, nonché cliniche endocrine, respiratorie e cardiovascolari. Le competenze disponibili includono endocrinologi, pneumologi, cardiologi, radiologi e scienziati medici.

Gli antipertensivi verranno sostituiti con quelli con il minor effetto sull'aldosterone e sulla renina per almeno 2 settimane prima dell'inizio della ricerca. La Epworth Sleepiness Scale (ESS) sarà documentata al basale. Verranno raccolti i loro dati socio-demografici e documentate le misurazioni antropometriche. Se il partecipante ha ipertensione sottostante, verranno registrati la durata dell'ipertensione e il tipo di farmaci antipertensivi. La pressione sanguigna in clinica da seduti verrà misurata utilizzando un bracciale di dimensioni adeguate ad ogni visita clinica dopo 5 minuti di riposo. La media di 2 letture verrà registrata alla visita 1 (V1).

Verranno prelevati circa 20 ml di sangue per aldosterone, renina, 25(OH)D, calcio, albumina, fosfato, ormone paratiroideo intatto (iPTH), profilo renale, HbA1c, glucosio plasmatico, profilo lipidico e hsCRP a V1 e analizzati mediante un scienziato medico. I risultati verranno poi interpretati dal ricercatore principale. I campioni di sangue non verranno utilizzati per l'analisi farmacogenomica. I campioni di sangue residui verranno gettati insieme alle siringhe e agli aghi nel contenitore affilato. Nessun campione di sangue verrà conservato per ricerche future.

I partecipanti allo studio compileranno anche la versione abbreviata del questionario sulla qualità della vita (WHOQOL-BREF) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per valutare la loro qualità di vita con OSA. Si compone di 26 item, che coprono quattro ambiti, vale a dire salute fisica, psicologia, relazioni sociali e ambiente. Ci sono anche due domande separate che pongono domande specifiche sulla percezione complessiva dell'individuo della propria salute e sulla percezione complessiva dell'individuo della propria qualità di vita.

Tutti i partecipanti allo studio saranno sottoposti a monitoraggio Polar H10 per la valutazione dell'HRV a breve termine e successivamente avranno un monitor Holter collegato per 24 ore per valutare l'HRV a lungo termine come indicatori della funzione autonomica cardiaca. L'HRV sarà analizzato utilizzando l'analisi nel dominio del tempo. I risultati saranno analizzati da un cardiologo consulente.

Tutti i partecipanti allo studio saranno inoltre sottoposti a dilatazione flusso mediata da ultrasuoni (FMD) dell'arteria brachiale per valutare la funzione endoteliale, dopo un digiuno di almeno 8-12 ore prima dello studio, in una stanza tranquilla a temperatura controllata. Tutti i soggetti non devono fare esercizio fisico, non devono ingerire sostanze che potrebbero influenzare l'afta epizootica come caffeina, cibi ricchi di grassi e vitamina D o usare tabacco per almeno 4-6 ore prima dello studio. Il soggetto verrà posizionato supino con il braccio in una posizione comoda per l'imaging dell'arteria brachiale. Nello stesso contesto verrà eseguita un'ecografia epatobiliare per rilevare la presenza di steatosi epatica. Questa procedura verrà eseguita e i risultati verranno analizzati da un radiologo.

Tutti i partecipanti allo studio saranno randomizzati tramite randomizzazione a blocchi utilizzando la generazione computerizzata per ricevere una modifica dello stile di vita (Gruppo 1, n=40) o una modifica dello stile di vita più supplemento orale di vitamina D (Gruppo 2, n=40) o una modifica dello stile di vita più Dapagliflozin 10 mg (Gruppo 3, n=40) o modificazione dello stile di vita più vitamina D3 orale più Dapagliflozin 10 mg (Gruppo 4, n=40) per 16 settimane. La carenza di vitamina D è definita come 25(OH)D sierico <20 ng/dL e l'insufficienza di vitamina D è definita come 25(OH)D sierico <30 ng/mL. In conformità con le linee guida, ai partecipanti allo studio con carenza o insufficienza di vitamina D verranno somministrati 6.000 UI al giorno di vitamina D3, quindi 4.000 UI al giorno se il livello di vitamina D raggiunge 30 ng/dl. Ai partecipanti allo studio che hanno una quantità sufficiente di vitamina D verranno somministrati 4000 UI/giorno di vitamina D3. La compliance del paziente all'integrazione di vitamina D sarà monitorata tramite il conteggio delle pillole durante le visite di follow-up. Il rischio per i partecipanti allo studio è minimo. Poiché viene somministrata vitamina D inattivata, l’assorbimento del calcio può essere regolato, quindi il rischio di un eccesso di calcio nel sangue è raro.

I partecipanti allo studio randomizzati a ricevere Dapagliflozin saranno informati sui possibili effetti collaterali prima dell'inizio, vale a dire aumento della frequenza urinaria, disidratazione, infezione del tratto genito-urinario e, raramente, chetoacidosi e cancro alla vescica. Ai partecipanti verrà consigliato di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano caratteristiche che suggeriscono gli effetti collaterali di cui sopra. Dapagliflozin inizierà con una dose di 10 mg al giorno. Per i partecipanti con diabete di tipo 2 sottostante, il dosaggio di altri trattamenti antidiabetici sarà aggiustato per ridurre il rischio di ipoglicemia con l'aggiunta di Dapagliflozin. Durante tutto il periodo dello studio, è consentito l'aggiustamento di altri trattamenti antidiabetici secondo il giudizio dei medici dirigenti. La compliance del paziente a Dapagliflozin sarà monitorata tramite il conteggio delle pillole durante le visite di follow-up.

Verrà effettuata una telefonata di follow-up ai partecipanti allo studio a 1 settimana e 4 settimane dopo il trattamento per informarsi sulla tollerabilità del trattamento e garantire la conformità. Eventuali effetti avversi derivanti dal trattamento saranno documentati durante la telefonata di follow-up e ad ogni visita in clinica.

Il monitoraggio del siero 25 (OH)D, del calcio, dell'albumina, del fosfato, dell'hsCRP, dell'afta epizootica ecografica, del sistema epatobiliare ecografico e del Polar H10 verrà ripetuto a 8 settimane. Il dosaggio dell'integratore di vitamina D verrà titolato se indicato. Seguono misurazioni e valutazioni antropometriche (ESS, sangue per aldosterone e renina, 25 (OH)D, calcio, albumina, fosfato, profilo renale, glicemia, profilo lipidico, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ecografia FMD di arteria brachiale, ecografia epatobiliare e WHOQOL-BREF) a 16 settimane dal trattamento.

In questa ricerca non sono coinvolti farmaci o procedure di salvataggio.