Inhibidor de vitamina D y SGLT-2 en la apnea obstructiva del sueño sin tratamiento previo con CPAP (D3DOSA)

La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una afección médica que ocurre entre el 25 % y el 58 % de los hombres y entre el 10 % y el 37 % de las mujeres. Cerca del 50% de los conductores de autobuses expresos en Malasia fueron diagnosticados con AOS. La asociación entre la obesidad y la AOS es convincente. Aproximadamente el 70% de las personas con AOS son obesas; mientras que la prevalencia de AOS en personas con obesidad es del 40%. Cada incremento de 10 kg de peso corporal duplica el riesgo de AOS. Como Malasia tiene la prevalencia más alta de adultos con obesidad en el sudeste asiático y el 50% de nuestra población adulta tiene sobrepeso u obesidad, esto hace que la AOS sea una afección médica muy común en nuestra población. Entre los pacientes con obesidad sometidos a cirugía bariátrica en nuestra población local, se encontró que la prevalencia de AOS era del 80,5%.

El vínculo entre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y la AOS podría ser bidireccional. Se plantea la hipótesis de que la aldosterona provoca retención de sal y agua, lo que provoca edema de los tejidos parafaríngeos, lo que provoca la obstrucción de las vías respiratorias superiores y el empeoramiento de los síntomas de la AOS. El colapso recurrente de las vías respiratorias superiores en la AOS también causa hipoxia intermitente, que aumenta los niveles plasmáticos de renina y aldosterona en modelos animales, y la estimulación del receptor en el cuerpo carotídeo en ratas. También se cree que la asociación entre la AOS y el hiperaldosteronismo se debe a otros factores, incluida la disfunción endotelial y el trastorno del sistema nervioso simpático (SNS).

La vitamina D juega un papel importante en la homeostasis y el metabolismo del calcio. Interviene en el mantenimiento de los niveles de calcio y fósforo en sangre y en el contenido óseo. La vitamina D también está implicada en varias afecciones no esqueléticas, como enfermedades cardiovasculares, cáncer, trastornos autoinmunes y diabetes mellitus. La deficiencia de vitamina D se ha asociado con peores resultados cardiovasculares. La hipovitaminosis D está relacionada con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, disfunciones metabólicas y una elevada mortalidad por todas las causas en la población general. La deficiencia de vitamina D aumenta el RAAS, lo que provoca un aumento de la aldosterona y una disminución de la renina. Esto está respaldado por una reducción de la aldosterona y un aumento de la renina plasmática en pacientes con insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial y aldosteronismo primario cuando se repleta de vitamina D.

La fragmentación del sueño en pacientes con AOS debido a la hipoxia nocturna puede provocar somnolencia y fatiga diurnas, provocando una disminución de las actividades al aire libre y, por tanto, una disminución de la síntesis de vitamina D. Además, el agravamiento repetido de la obstrucción de las vías respiratorias superiores y la hipopnea en estos pacientes inhiben parcialmente la actividad del nervio vago, afectan la motilidad gastrointestinal y la secreción de hormonas gastrointestinales. Estos afectan la absorción y el metabolismo de la vitamina D. Además, los trastornos del sueño, la hipoxia intermitente, la obstrucción de las vías respiratorias superiores y el aumento crónico de la presión abdominal podrían provocar reflujo gastroesofágico e isquemia gástrica, afectando la absorción de vitamina D.

Los ratones sin receptor de vitamina D demostraron un marcado aumento en los niveles de angiotensina II y renina, mientras que la deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa (enzima necesaria para sintetizar vitamina D activa) mejoró la actividad del SRAA, que se atenuó con la administración de vitamina D activa. Se han encontrado receptores de vitamina D en los tejidos suprarrenocorticales. Se ha demostrado que la vitamina D3 disminuye la expresión y la actividad del gen que codifica la enzima necesaria para la síntesis de aldosterona.

Los sistemas nerviosos simpático y parasimpático regulan interactivamente las funciones viscerales para mantener el entorno homeostático del cuerpo y permitir la reacción y adaptación a estímulos estresantes externos e internos.[63] Los pacientes con AOS exhiben altos niveles de actividad simpática tanto durante el sueño como cuando están despiertos. Se ha descubierto que la aldosterona aumenta la actividad simpática en pacientes con hipertensión resistente.

Los pacientes con AOS experimentan episodios repetitivos de apnea durante el sueño, con la consiguiente hipoxia e hipercapnia. Estos actúan a través de quimiorreflejos y barorreceptores para aumentar la actividad simpática. La hipoxia intermitente crónica nocturna también activa el sistema nervioso central y aumenta la quimiosensibilidad periférica, que se traslada a la vigilia, lo que resulta en una hiperactividad simpática sostenida durante el día. La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es un método que implica el análisis de diferentes parámetros basados ​​en la variación del tiempo entre latidos cardíacos sucesivos. La VFC se puede analizar mediante análisis en el dominio del tiempo, basado en las variaciones de los ciclos cardíacos (intervalo RR) en un tiempo determinado, y sus parámetros se obtienen a partir de métodos estadísticos en los intervalos RR como la media, medidas de dispersión y conteo. En un sistema nervioso autónomo sano, predomina la modulación cardíaca parasimpática en reposo. Por el contrario, en personas con enfermedades cardíacas, hay una mayor modulación simpática y una menor modulación parasimpática del corazón. La VFC refleja la relación entre el sistema nervioso simpático y parasimpático, lo que es un buen predictor de futuros problemas cardiovasculares.

La disfunción endotelial es un factor de riesgo conocido de eventos cardiovasculares. Se sabe que la vitamina D tiene un efecto vasoprotector, mientras que la deficiencia de vitamina D provoca disfunción endotelial. La vitamina D juega un papel esencial en la función endotelial a través de 3 vías principales: i) regula la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), ii) efecto antioxidante y iii) efecto antiinflamatorio. El NO es una potente sustancia vasodilatadora con importante efecto vasoprotector. La vitamina D reduce la disfunción endotelial inducida por el estrés oxidativo mediante la regulación de las especies reactivas de oxígeno (ROS). La deficiencia de vitamina D conduce a una mayor producción de ROS, que luego inhibe la síntesis de NO, lo que lleva a una disfunción endotelial. Además, la vitamina D tiene propiedades antiinflamatorias y actúa suprimiendo los marcadores proinflamatorios para prevenir la disfunción endotelial. La vitamina D también provoca efectos antioxidantes mediante la regulación positiva de la expresión de enzimas antioxidantes.

Hipótesis Los investigadores postulan que, entre los pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) e hipertensión que no han recibido CPAP, el suplemento de vitamina D y la combinación de tratamiento con iSGLT2 actúan como una combinación de tratamiento complementario eficaz en

1. mejorando los parámetros RAAS
2. mejorar los índices cardiometabólicos
3. mejorar los síntomas de somnolencia y la calidad de vida

Objetivos de la investigación

1. Determinar el papel de la combinación de suplemento de vitamina D y tratamiento con iSGLT2 en la mejora de los parámetros del SRAA en pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) e hipertensión.
2. Determinar el efecto de la combinación de suplemento de vitamina D y tratamiento con iSGLT2 sobre la mejora de los índices cardiometabólicos en pacientes con AOS sin tratamiento previo con CPAP
3. Evaluar el efecto de la combinación de suplementos de vitamina D y tratamiento con iSGLT2 para mejorar los síntomas de somnolencia y la calidad de vida en pacientes con AOS sin tratamiento previo con CPAP

I. Diseño del estudio Prospectivo, paralelo, abierto, de casos y controles II. Criterios del estudio CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Mayores de 18 años y más
2. Consentimiento para estudiar
3. AOS confirmada en un estudio del sueño
4. Hipertensión (PAS>140 mmHg y/o PAD>90 mmHg) o en tratamiento con antihipertensivos CRITERIO DE EXCLUSIÓN

1. Diagnóstico de hipertensión secundaria 2. Tratamiento médico o quirúrgico para PA 3. Enfermedad renal crónica (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) 4. Uso prolongado de esteroides sistémicos 5. Presencia de disfunción tiroidea o sospecha de síndrome de Cushing 6. Sobre el uso actual de terapia de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) para la AOS 7. Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular reciente (dentro de las 6 semanas anteriores al estudio) 8. Insuficiencia cardíaca congestiva 9. Fibrilación auricular de larga duración, es decir, fibrilación auricular >12 meses de duración 10. Sobre suplementos de vitamina D 11. Con inhibidor de SGLT-2 12. Diabetes tipo 1 subyacente o antecedentes de cetoacidosis 13. Historia de infecciones graves recurrentes del tracto genitourinario 14. Historial o mayor riesgo de fracturas óseas 15. Embarazada

III. Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calcula utilizando el software G Power. Suponiendo un tamaño del efecto moderado (f=0,25) se verá con el uso de un suplemento de vitamina D3 y una combinación de tratamiento con iSGLT2, con un margen de error del 5%, una potencia del 80%, es necesario reclutar a 124 participantes con AOS confirmada e hipertensión. Incluyendo el 20% estimado de la tasa de no encuestados, nuestro objetivo es reclutar 160 participantes en total.

IV. Método de muestreo (muestreo consecutivo) Se obtendrá autorización ética de Investigación y Ética Médica de Malasia antes de realizar el estudio. Todos los investigadores cumplirán la Declaración de Helsinki y las Directrices de buena práctica clínica de Malasia. Pacientes mayores de 18 años de la comunidad, hospitales y clínicas de Kuching, Samarahan y Serian serán invitados a participar en este estudio si cumplen con los criterios del estudio, previo consentimiento informado. Se informará a los especialistas en medicina familiar de todas las clínicas de Kuching y Samarahan sobre este estudio y los pacientes que cumplan con los criterios del estudio serán remitidos al equipo de investigación. Las clínicas involucradas son Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan y Tanah Puteh. Se llegará a la comunidad a través de anuncios o carteles de investigación en la página de Facebook de UNIMAS, o mediante exámenes de salud comunitarios. Los pacientes que serán considerados para el reclutamiento incluyen i) Aquellos que son remitidos a la clínica quirúrgica para cirugía bariátrica ii) Aquellos que son remitidos a la clínica endocrina por obesidad iii) Aquellos que son remitidos por sospecha de apnea del sueño iv) Aquellos que se presentan al clínicas de salud o clínica médica general en el Hospital General de Sarawak para otras afecciones médicas. La investigación se llevará a cabo en UNIMAS, Kota Samarahan y el Hospital General de Sarawak, Kuching.

Los investigadores se acercarán a los participantes del estudio para reclutarlos en el estudio. El investigador principal obtendrá el consentimiento informado en la clínica de investigación del campus principal de UNIMAS. Se informará a los participantes del estudio sobre i) Propósito del estudio ii) Procedimiento del estudio iii) Responsabilidades de los participantes del estudio iv) Riesgo y beneficio v) Privacidad y confidencialidad vi) Participación voluntaria Los participantes del estudio recibirán tiempo suficiente para considerar su participación en el estudio. . La duración prevista de la participación de cada participante del estudio es de 16 semanas.

Las instalaciones disponibles en los sitios de investigación incluyen laboratorios del sueño, unidad de radiología, así como clínicas endocrinas, respiratorias y cardiovasculares. Los expertos disponibles incluyen endocrinólogos, médicos respiratorios, cardiólogos, radiólogos y científicos médicos.

Los antihipertensivos se cambiarán a aquellos con menor efecto sobre la aldosterona y la renina durante al menos 2 semanas antes del inicio de la investigación. La escala de somnolencia de Epworth (ESS) se documentará al inicio del estudio. Se recopilarán sus datos sociodemográficos y se documentarán las medidas antropométricas. Si el participante tiene hipertensión subyacente, se registrará la duración de la hipertensión y el tipo de medicamentos antihipertensivos. La presión arterial en la clínica sentado se medirá con un manguito del tamaño adecuado en cada visita a la clínica después de 5 minutos de descanso. La media de 2 lecturas se registrará en la visita 1 (V1).

Se extraerán aproximadamente 20 ml de sangre para determinar aldosterona, renina, 25 (OH) D, calcio, albúmina, fosfato, hormona paratiroidea intacta (PTH), perfil renal, HbA1c, glucosa plasmática, perfil lipídico y hsCRP en V1 y se analizarán mediante un científico médico. Luego, los resultados serán interpretados por el investigador principal. No se utilizarán muestras de sangre para análisis farmacogenómicos. Las muestras de sangre residuales se desecharán junto con las jeringas y las agujas en el contenedor para objetos punzantes. No se almacenarán muestras de sangre para futuras investigaciones.

Los participantes del estudio también completarán la versión abreviada de calidad de vida de la Organización Mundial de la Salud (WHOQOL-BREF) cuestionario para evaluar su calidad de vida con AOS. Consta de 26 ítems, que cubren cuatro dominios, es decir, salud física, psicología, relaciones sociales y medio ambiente. También hay dos preguntas separadas que se refieren específicamente a la percepción general del individuo sobre su salud y la percepción general del individuo sobre su calidad de vida.

Todos los participantes del estudio se someterán a una monitorización Polar H10 para evaluar la VFC a corto plazo y posteriormente se les conectará un monitor Holter durante 24 horas para evaluar la VFC a largo plazo como indicadores de la función autónoma cardíaca. La VFC se analizará mediante un análisis en el dominio del tiempo. Los resultados serán analizados por un cardiólogo consultor.

Todos los participantes del estudio también se someterán a una dilatación mediada por flujo (FMD) por ultrasonido de la arteria braquial para evaluar la función endotelial, después de un ayuno durante al menos 8 a 12 horas antes del estudio, en una habitación tranquila con temperatura controlada. Todos los sujetos no deben hacer ejercicio, no deben ingerir sustancias que puedan afectar la fiebre aftosa, como cafeína, alimentos ricos en grasas y vitamina D, ni consumir tabaco durante al menos 4 a 6 horas antes del estudio. El sujeto se colocará en decúbito supino con el brazo en una posición cómoda para obtener imágenes de la arteria braquial. En el mismo escenario, se realizará una ecografía hepatobiliar para detectar la presencia de esteatosis hepática. Este procedimiento será realizado y los resultados analizados por un radiólogo.

Todos los participantes del estudio serán asignados al azar mediante aleatorización en bloques mediante generación computarizada para recibir una modificación del estilo de vida (Grupo 1, n = 40) o una modificación del estilo de vida más un suplemento oral de vitamina D (Grupo 2, n = 40) o una modificación del estilo de vida más Dapagliflozina 10 mg (Grupo 3, n=40) o modificación del estilo de vida más vitamina D3 oral más dapagliflozina 10 mg (Grupo 4, n=40) durante 16 semanas. La deficiencia de vitamina D se define como 25(OH)D sérica <20 ng/dL y la insuficiencia de vitamina D se define como 25(OH)D sérica <30 ng/mL. De acuerdo con las directrices, los participantes del estudio con deficiencia o insuficiencia de vitamina D recibirán 6000 UI de vitamina D3 al día y luego 4000 UI/día si el nivel de vitamina D alcanza los 30 ng/dl. Los participantes del estudio que tengan suficiente vitamina D recibirán 4000 UI de vitamina D3 al día. El cumplimiento del paciente con el suplemento de vitamina D se controlará mediante el conteo de pastillas durante las visitas de seguimiento. El riesgo para los participantes del estudio es mínimo. Como se administra vitamina D inactivada, se puede regular la absorción de calcio, por lo que el riesgo de exceso de calcio en la sangre es raro.

Los participantes del estudio asignados al azar para recibir dapagliflozina recibirán asesoramiento sobre los posibles efectos secundarios antes del inicio, es decir, aumento de la frecuencia urinaria, deshidratación, infección del tracto genitourinario y, en raras ocasiones, cetoacidosis y cáncer de vejiga. Se recomendará a los participantes que busquen atención médica de inmediato si desarrollan características que sugieran los efectos secundarios anteriores. Se iniciará dapagliflozina con 10 mg por día. Para los participantes con diabetes tipo 2 subyacente, se ajustará la dosis de otro tratamiento antidiabético para reducir el riesgo de hipoglucemia con la adición de dapagliflozina. Durante el período del estudio, se permite el ajuste de otros tratamientos antidiabéticos según el criterio de los médicos tratantes. El cumplimiento del paciente con dapagliflozina se controlará mediante el recuento de pastillas durante las visitas de seguimiento.

Se realizarán llamadas telefónicas de seguimiento a los participantes del estudio 1 semana y 4 semanas después del tratamiento para preguntar sobre la tolerabilidad del tratamiento y garantizar el cumplimiento. Cualquier efecto adverso del tratamiento se documentará durante la llamada telefónica de seguimiento y en cada visita a la clínica.

La 25 (OH) D sérica, el calcio, la albúmina, el fosfato, la hsCRP, la fiebre aftosa por ultrasonido, el sistema hepatobiliar por ultrasonido y la monitorización Polar H10 se repetirán a las 8 semanas. La dosis del suplemento de vitamina D se ajustará si está indicado. A esto le siguen mediciones y evaluaciones antropométricas (ESS, sangre para aldosterona y renina, 25 (OH)D, calcio, albúmina, fosfato, perfil renal, glucosa plasmática, perfil lipídico, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ultrasonido FMD de arteria braquial, ecografía hepatobiliar y WHOQOL-BREF) a las 16 semanas postratamiento.

En esta investigación no intervienen medicamentos ni procedimientos de rescate.