CPAP 경험이 없는 폐쇄성 수면 무호흡증의 비타민 D 및 SGLT-2 억제제 (D3DOSA)

폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)은 남성의 25~58%, 여성의 10~37%에서 발생하는 질병입니다. 말레이시아 고속버스 운전자의 약 50%가 OSA 진단을 ​​받았습니다. 비만과 OSA 사이의 연관성은 강력합니다. OSA 환자의 약 70%가 비만입니다. 비만인의 OSA 유병률은 40%입니다. 체중이 10kg 증가할 때마다 OSA 위험은 두 배로 증가합니다. 말레이시아는 성인 비만 유병률이 동남아시아에서 가장 높고 성인 인구의 50%가 과체중 또는 비만이기 때문에 OSA는 우리 인구에서 매우 흔한 질병이 됩니다. 우리 지역 인구에서 비만 수술을 받은 비만 환자 중 OSA의 유병률은 80.5%로 나타났습니다.

레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)과 OSA 사이의 연결은 양방향일 수 있습니다. 알도스테론은 염분과 수분 정체를 유발하여 인두 주위 조직의 부종을 유발하여 상부 기도를 폐쇄하고 OSA 증상을 악화시키는 것으로 가정됩니다. OSA에서 재발하는 상기도 허탈은 또한 간헐적인 저산소증을 유발하여 동물 모델에서는 레닌과 알도스테론의 혈장 수준을 증가시키고 쥐에서는 경동맥체의 수용체를 자극합니다. OSA와 고알도스테론증 사이의 연관성은 또한 내피 기능 장애 및 교감 신경계(SNS) 장애를 포함한 다른 요인에 의해 기여되는 것으로 여겨집니다.

비타민 D는 칼슘 항상성과 대사에 중요한 역할을 합니다. 이는 혈액 내 칼슘 및 인 수치와 뼈 함량을 유지하는 데 관여합니다. 비타민 D는 또한 심혈관 질환, 암, 자가면역 질환 및 당뇨병과 같은 여러 비골격 질환과 관련이 있습니다. 비타민 D 결핍은 심혈관 결과 악화와 관련이 있습니다. 비타민 결핍증 D는 일반 인구의 심혈관 질환 위험 증가, 대사 기능 장애 및 모든 원인에 의한 사망률 증가와 관련이 있습니다. 비타민 D 결핍은 RAAS를 증가시켜 알도스테론을 증가시키고 레닌을 감소시킵니다. 이는 심부전, 동맥성 고혈압, 일차성 알도스테론증 환자에서 비타민 D를 보충하면 알도스테론이 감소하고 혈장 레닌이 증가함으로써 뒷받침됩니다.

야간 저산소증으로 인한 OSA 환자의 수면 단편화는 주간 졸음과 피로를 유발하여 야외 활동을 감소시키고 결과적으로 비타민 D 합성을 감소시킬 수 있습니다. 더욱이, 이들 환자에서 상부 기도 폐쇄 및 저호흡의 반복적인 악화는 부분적으로 미주 신경 활동을 억제하고, 위장 운동 및 위장 호르몬 분비에 영향을 미칩니다. 이는 비타민 D의 흡수와 대사에 영향을 미칩니다. 게다가, 수면 장애, 간헐적인 저산소증, 상기도 폐쇄 및 만성 복압 증가는 위식도 역류 및 위 허혈을 초래하여 비타민 D 흡수에 영향을 줄 수 있습니다.

비타민 D 수용체-녹아웃-생쥐는 안지오텐신 II와 레닌 수준의 현저한 증가를 보인 반면, 1-알파-수산화효소(활성 비타민 D를 합성하는 데 필요한 효소) 결핍은 RAAS 활성을 강화시켰으며 이는 활성 비타민 D 투여로 약화되었습니다. 게다가, 비타민 D 수용체는 부신피질 조직에서 발견되었습니다. 비타민 D3는 알도스테론 합성에 필요한 효소를 암호화하는 유전자의 발현과 활성을 감소시키는 것으로 입증되었습니다.

교감 및 부교감 신경계는 신체의 항상성 환경을 유지하고 외부 및 내부 스트레스 요인에 대한 반응 및 적응을 가능하게 하기 위해 내장 기능을 상호 작용적으로 조절합니다.[63] OSA 환자는 깨어 있을 때뿐만 아니라 수면 중에도 높은 수준의 교감 활동을 나타냅니다. 알도스테론은 저항성 고혈압 환자의 교감신경 활동을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.

OSA 환자는 수면 중에 반복적인 무호흡증을 경험하며 결과적으로 저산소증과 고탄산증이 발생합니다. 이들은 화학굴곡 및 압수용기를 통해 작용하여 교감신경 활동을 증가시킵니다. 야간 만성 간헐적 저산소증은 또한 중추 신경계를 활성화하고 말초 화학 민감성을 증가시켜 각성 상태로 이어져 주간 교감 신경 과잉 활동을 지속시킵니다. 심박변이도(HRV)는 연속적인 심장 박동 사이의 시간 변화를 기반으로 다양한 매개변수를 분석하는 방법입니다. HRV는 주어진 시간 내 심장주기(RR 간격)의 변화를 기반으로 시간 영역 분석을 통해 분석할 수 있으며, 그 매개변수는 평균, 분산 측정, 개수 등 RR 간격의 통계적 방법을 통해 얻습니다. 건강한 자율신경계에서는 휴식 시 부교감 심장 조절이 우세합니다. 반대로, 심장병이 있는 개인의 경우 심장의 교감신경 조절은 더 크고 부교감 조절은 덜합니다. HRV는 교감신경계와 부교감신경계 사이의 관계를 반영하며, 이는 미래의 심혈관 문제를 예측하는 좋은 지표입니다.

내피 기능 장애는 심혈관 질환의 위험 요인으로 알려져 있습니다. 비타민 D는 혈관 보호 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 비타민 D 결핍은 내피 기능 장애를 유발합니다. 비타민 D는 3가지 주요 경로를 통해 내피 기능에 필수적인 역할을 합니다: i) 산화질소(NO) 생체 이용률 조절, ii) 항산화 효과, iii) 항염증 효과. NO는 중요한 혈관 보호 효과를 갖는 강력한 혈관 확장 물질입니다. 비타민 D는 활성산소종(ROS) 조절을 통해 산화 스트레스로 인한 내피 기능 장애를 감소시킵니다. 비타민 D 결핍은 ROS 생성을 증가시키고, 이는 NO 합성을 억제하여 내피 기능 장애를 유발합니다. 게다가, 비타민 D는 항염증 특성을 갖고 있으며 염증 유발 지표를 억제하여 내피 기능 장애를 예방합니다. 비타민 D는 또한 항산화 효소의 발현을 상향 조절하여 항산화 효과를 이끌어냅니다.

가설 연구진은 CPAP 경험이 없는 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 및 고혈압 환자에서 비타민 D 보충제와 SGLT2i 치료 병용이 효과적인 보조 치료 병용으로 작용한다고 가정합니다.

1. RAAS 매개변수 개선
2. 심대사 지표 개선
3. 졸음 증상 및 삶의 질 개선

연구 목적

1. 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 및 고혈압 환자의 RAAS 매개변수를 개선하는 데 비타민 D 보충제와 SGLT2i 치료 조합의 역할을 확인합니다.
2. CPAP 경험이 없는 OSA 환자의 심대사 지표 개선에 대한 비타민 D 보충제와 SGLT2i 치료 병용의 효과를 확인합니다.
3. CPAP 경험이 없는 OSA 환자의 졸음 증상 및 삶의 질 개선에 대한 비타민 D 보충제와 SGLT2i 치료 조합의 효과를 평가합니다.

I. 연구 설계 전향적, 병행, 공개 라벨, 사례 대조 II. 연구 기준 포함 기준

1. 18세 이상
2. 연구 동의
3. 수면 연구에서 OSA 확인됨
4. 고혈압(SBP>140mmHg 및/또는 DBP>90mmHg) 또는 항고혈압제 제외 기준

1. 이차성 고혈압의 진단 2. PA에 대한 수술 또는 약물 치료를 받은 경우 3. 만성 신장 질환(eGFR<30ml/min/1.73m2) 4. 전신 스테로이드의 장기간 사용 5. 갑상선 기능 장애 또는 쿠싱 증후군이 의심되는 경우 6. OSA에 대한 지속적인 양압(CPAP) 요법의 현재 사용 7. 최근 심근경색 또는 뇌졸중(연구 전 6주 이내) 8. 울혈성 심부전 9. 장기간 지속되는 심방세동, 즉 심방세동 >12개월 지속 10. 비타민 D 보충제 11. SGLT-2 억제제 12. 기저 제1형 당뇨병 또는 케톤산증 병력 13. 심각한 재발성 생식기-요로 감염의 병력 14. 골절 병력 또는 골절 위험 증가 15. 임신한

III. 샘플 크기 샘플 크기는 G Power 소프트웨어를 사용하여 계산됩니다. 적당한 효과 크기(f=0.25)를 가정 비타민 D3 보충제와 SGLT2i 치료 조합을 사용하면 오차 범위 5%, 검정력 80%, OSA 및 고혈압이 확인된 참가자 124명이 모집되어야 합니다. 예상되는 무응답률 20%를 포함하여 총 160명의 참가자를 모집하는 것을 목표로 하고 있습니다.

IV. 샘플링 방법(연속 샘플링) 연구를 수행하기 전에 말레이시아 의학 연구 및 윤리 부서로부터 윤리적 허가를 받습니다. 모든 연구자는 헬싱키 선언과 말레이시아 우수임상관리기준 지침을 준수합니다. 쿠칭, 사마라한, 세리안의 지역사회, 병원 및 진료소에 거주하는 18세 이상의 환자는 사전 동의 후 연구 기준을 충족하는 경우 본 연구에 참여하도록 초대됩니다. 쿠칭과 사마라한 주변 모든 진료소의 가정의학 전문의에게 이 연구에 대한 정보를 제공하고 연구 기준을 충족하는 환자는 연구팀에 의뢰될 것입니다. 관련된 클리닉은 Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan 및 Tanah Puteh입니다. UNIMAS 페이스북 페이지의 연구 광고나 포스터 또는 지역사회 건강 검진을 통해 지역사회에 접근할 수 있습니다. 모집 대상자로 고려되는 환자는 다음과 같습니다. i) 비만 수술을 위해 외과 진료소에 의뢰된 환자 ii) 비만으로 인해 내분비 클리닉에 의뢰된 환자 iii) 수면 무호흡증이 의심되는 환자 iv) 병원에 의뢰된 환자 기타 질환에 대해서는 사라왁 종합병원의 보건 진료소 또는 일반 의료 진료소에서 연구를 수행할 예정입니다. UNIMAS, Kota Samarahan 및 쿠칭 사라왁 종합병원에서 실시됩니다.

연구 참여자들은 연구에 참여하도록 모집하기 위해 연구자들이 접근할 것입니다. UNIMAS 본교 연구클리닉의 연구책임자로부터 사전 동의를 얻습니다. 연구 참가자에게는 i) 연구 목적 ii) 연구 절차 iii) 연구 참가자의 책임 iv) 위험과 이점 v) 개인 정보 보호 및 기밀 유지 vi) 자발적 참여 연구 참가자에게 연구 참여를 고려할 충분한 시간이 제공됩니다 . 각 연구 참가자의 예상 참여 기간은 16주입니다.

연구 현장에서 이용할 수 있는 시설에는 수면 실험실, 방사선실, 내분비, 호흡기 및 심혈관 클리닉이 포함됩니다. 이용 가능한 전문 분야에는 내분비 전문의, 호흡기 전문의, 심장 전문의, 방사선 전문의 및 의학 과학자가 포함됩니다.

항고혈압제는 연구 시작 전 최소 2주 동안 알도스테론과 레닌에 최소한의 영향을 미치는 약물로 전환됩니다. Epworth 졸음 척도(ESS)는 기준선에서 문서화됩니다. 그들의 사회 인구통계학적 데이터가 수집되고 인체 측정 측정값이 문서화됩니다. 참가자에게 기저 고혈압이 있는 경우 고혈압 기간과 항고혈압제 종류를 기록합니다. 진료실 혈압은 매 진료실 방문 시 5분 휴식 후 적절한 크기의 커프를 사용하여 측정됩니다. 2회 판독의 평균은 방문 1(V1)에 기록됩니다.

V1에서 알도스테론, 레닌, 25(OH)D, 칼슘, 알부민, 인산염, 부갑상선 호르몬(iPTH), 신장 프로필, HbA1c, 혈장 포도당, 지질 프로필 및 hsCRP에 대해 약 20ml의 혈액을 채취하여 분석합니다. 의학 과학자. 그 결과는 수석 조사관에 의해 해석됩니다. 혈액 샘플은 약물유전체학 분석에 사용되지 않습니다. 잔여 혈액 샘플은 주사기 및 바늘과 함께 날카로운 쓰레기통에 폐기됩니다. 향후 연구를 위해 혈액 표본을 저장하지 않습니다.

연구 참가자들은 또한 OSA를 통한 삶의 질을 평가하기 위해 세계보건기구(WHOQOL-BREF) 단축 버전의 삶의 질 설문지를 작성하게 됩니다. 이는 신체적 건강, 심리적, 사회적 관계, 환경 등 4개 영역을 포괄하는 26개 항목으로 구성됩니다. 또한 개인의 건강에 대한 전반적인 인식과 삶의 질에 대한 개인의 전반적인 인식에 대해 구체적으로 묻는 두 가지 별도의 질문도 있습니다.

모든 연구 참가자는 단기 HRV 평가를 위해 Polar H10 모니터링을 받은 후 24시간 동안 Holter 모니터를 부착하여 심장 자율 기능의 지표인 장기 HRV를 평가하게 됩니다. HRV는 시간 영역 분석을 사용하여 분석됩니다. 결과는 컨설턴트 심장 전문의가 분석합니다.

모든 연구 참가자는 또한 내피 기능을 평가하기 위해 조용하고 온도가 조절되는 방에서 연구 전 최소 8~12시간 동안 금식한 후 상완 동맥의 초음파 흐름 매개 확장(FMD)을 받게 됩니다. 모든 피험자는 운동을 해서는 안 되며, 연구 전 최소 4~6시간 동안 FMD에 영향을 줄 수 있는 카페인, 고지방 음식, 비타민 D 등의 물질을 섭취하거나 담배를 피워서는 안 됩니다. 피험자는 상완 동맥을 영상화하기 위해 편안한 자세로 팔을 눕힌 채 위치하게 됩니다. 동일한 환경에서 간 지방증의 존재를 감지하기 위해 간담도 초음파를 시행합니다. 이 절차는 방사선 전문의가 수행하고 결과를 분석합니다.

모든 연구 참가자는 컴퓨터화된 생성을 사용하는 블록 무작위화를 통해 무작위로 배정되어 생활 방식 수정(그룹 1, n=40) 또는 생활 방식 수정과 경구 비타민 D 보충제(그룹 2, n=40) 또는 생활 방식 수정과 다파글리플로진 10mg(그룹 3, n=40) 또는 생활습관 개선과 경구용 비타민 D3, 다파글리플로진 10mg(그룹 4, n=40)을 16주 동안 투여했습니다. 비타민 D 결핍은 혈청 25(OH)D가 20ng/dL 미만인 경우로 정의되며, 비타민 D 부족은 혈청 25(OH)D가 30ng/mL 미만인 경우로 정의됩니다. 지침에 따라 비타민 D 결핍 또는 부족이 있는 연구 참가자에게는 하루에 비타민 D3 6000IU가 제공되고 비타민 D 수준이 30ng/dL에 도달하면 하루 4000IU가 제공됩니다. 비타민 D가 충분한 연구 참가자에게는 하루에 비타민 D3 4000IU가 제공됩니다. 환자의 비타민 D 보충제 순응도는 후속 방문 동안 알약 계수를 통해 모니터링됩니다. 연구 참가자의 위험은 최소화됩니다. 불활성화된 비타민 D를 투여하면 칼슘 흡수가 조절되므로 혈액 내 칼슘 과잉의 위험은 거의 없습니다.

다파글리플로진을 투여하도록 무작위 배정된 연구 참가자는 시작 전에 발생할 수 있는 부작용, 즉 빈뇨 증가, 탈수, 비뇨생식기 감염 및 드물게 케톤산증 및 방광암에 대해 상담을 받게 됩니다. 참가자는 위의 부작용을 암시하는 특징이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받는 것이 좋습니다. 다파글리플로진은 하루 10mg으로 시작됩니다. 기저 제2형 당뇨병이 있는 참가자의 경우, 다파글리플로진을 추가하여 저혈당증 위험을 줄이기 위해 다른 당뇨병 치료제의 용량을 조정하게 됩니다. 연구 기간 동안 담당 임상의의 판단에 따라 다른 항당뇨병 치료법의 조정이 허용됩니다. 다파글리플로진에 대한 환자의 순응도는 후속 방문 동안 알약 계수를 통해 모니터링됩니다.

치료에 대한 내약성을 문의하고 준수 여부를 확인하기 위해 치료 후 1주 및 4주에 연구 참가자에게 후속 전화 통화가 이루어질 것입니다. 치료로 인한 부작용은 후속 전화 통화 및 모든 진료소 방문 시 기록됩니다.

혈청 25(OH)D, 칼슘, 알부민, 인산염, hsCRP, 초음파 FMD, 초음파 간담도계 및 Polar H10 모니터링은 8주차에 반복됩니다. 필요한 경우 비타민 D 보충제 복용량이 적정됩니다. 그 다음에는 인체 측정 및 평가(ESS, 알도스테론 및 레닌에 대한 혈액, 25(OH)D, 칼슘, 알부민, 인산염, 신장 프로필, 혈장 포도당, 지질 프로필, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, 초음파 FMD)가 이어집니다. 치료 후 16주에 상완 동맥, 간담도 초음파 및 WHOQOL-BREF).

이 연구에는 구조 약물이나 절차가 포함되지 않습니다.