Vitamin D og SGLT-2-hemmer i CPAP-naiv obstruktiv søvnapné (D3DOSA)

Obstruktiv søvnapné (OSA) er en medisinsk tilstand som forekommer hos 25 % til 58 % av mennene og 10 % til 37 % av kvinnene. Nærmere 50 % av ekspressbusssjåførene i Malaysia ble diagnostisert med OSA. Sammenhengen mellom fedme og OSA er overbevisende. Omtrent 70 % av individer med OSA er overvektige; mens prevalensen av OSA hos personer med fedme er 40 %. Hver kroppsvektøkning på 10 kg øker OSA-risikoen dobbelt. Siden Malaysia har den høyeste forekomsten av voksne med fedme i Sørøst-Asia med 50 % av vår voksne befolkning som er overvektige eller overvektige, gjør dette OSA til en svært vanlig medisinsk tilstand i vår befolkning. Blant pasienter med fedme som gjennomgår fedmekirurgi i vår lokale befolkning, ble prevalensen av OSA funnet å være 80,5 %.

Koblingen mellom renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og OSA kan være toveis. Det antas at aldosteron forårsaker salt- og vannretensjon som fører til ødem i parafaryngealt vev som resulterer i obstruksjon av øvre luftveier og forverring av OSA-symptomer. Tilbakevendende kollaps av øvre luftveier i OSA forårsaker også intermitterende hypoksi, som øker plasmanivåene av både renin og aldosteron i dyremodeller, og stimulering av reseptoren i carotiskroppen hos rotter. Sammenhengen mellom OSA og hyperaldosteronisme antas også å være bidratt av andre faktorer, inkludert endoteldysfunksjon og forstyrrelse av sympatisk nervesystem (SNS).

Vitamin D spiller en viktig rolle i kalsiumhomeostase og metabolisme. Det er involvert i vedlikehold av kalsium- og fosfornivåer i blodet og beininnhold. Vitamin D er også involvert i flere ikke-skjelettsykdommer, som hjerte- og karsykdommer, kreft, autoimmune lidelser og diabetes mellitus. Vitamin D-mangel har vært assosiert med verre kardiovaskulære utfall. Hypovitaminose D er relatert til økt risiko for kardiovaskulære sykdommer, metabolske dysfunksjoner og forhøyet dødelighet av alle årsaker i befolkningen generelt. Vitamin D-mangel forsterker RAAS som fører til forhøyet aldosteron og senket renin. Dette støttes av en reduksjon i aldosteron og en økning i plasmarenin hos pasienter med hjertesvikt, arteriell hypertensjon og primær aldosteronisme når de er fylt med vitamin D.

Søvnfragmentering hos pasienter med OSA på grunn av nattlig hypoksi kan føre til døsighet og tretthet på dagtid, noe som forårsaker en reduksjon i utendørsaktiviteter og dermed en reduksjon i vitamin D-syntese. Videre hemmer gjentatt forverring av øvre luftveisobstruksjon og hypopné hos disse pasientene delvis vagusnerveaktivitet, påvirker gastrointestinal motilitet og utskillelse av gastrointestinale hormoner. Disse påvirker absorpsjon og metabolisme av vitamin D. Dessuten kan søvnforstyrrelser, intermitterende hypoksi, øvre luftveisobstruksjon og kronisk økt abdominaltrykk resultere i gastroøsofageal refluks og gastrisk iskemi, noe som påvirker vitamin D-absorpsjonen.

Vitamin D-reseptor-knockout-mus viste en markert økning i angiotensin II- og reninnivåer, mens 1-alfa-hydroksylase (enzym som trengs for å syntetisere aktivt vitamin D)-mangel økte RAAS-aktiviteten, som ble dempet med administrering av aktivt vitamin D. Dessuten, vitamin D-reseptorer er funnet i binyrebarkvev. Vitamin D3 er vist å redusere uttrykk og aktivitet av genet som koder for enzymet som kreves for aldosteronsyntese.

Det sympatiske og parasympatiske nervesystemet regulerer interaktivt viscerale funksjoner for å opprettholde kroppens homeostatiske miljø, og for å muliggjøre reaksjon og tilpasning til ytre og indre stressorstimuli. [63] Pasienter med OSA viser høye nivåer av sympatisk aktivitet under søvn så vel som når de er våkne. Aldosteron er funnet å øke sympatisk aktivitet hos pasienter med resistent hypertensjon.

Pasienter med OSA opplever gjentatte apneiske hendelser under søvn, med påfølgende hypoksi og hyperkapni. Disse virker via kjemoreflekser og baroreseptorer for å øke sympatisk aktivitet. Kronisk intermitterende hypoksi om natten aktiverer også sentralnervesystemet og øker perifer kjemosensitivitet, som overføres til våkenhet, noe som resulterer i vedvarende sympatisk overaktivitet på dagtid. Hjertefrekvensvariabilitet (HRV) er en metode som innebærer analyse av ulike parametere basert på tidsvariasjon mellom påfølgende hjerteslag. HRV kan analyseres ved hjelp av tidsdomeneanalyse, basert på variasjonene av hjertesykluser (RR-intervall) innenfor en gitt tid, og parameterne er hentet fra statistiske metoder i RR-intervallene som gjennomsnitt, mål for spredning og antall. I et sunt autonomt nervesystem er det en overvekt av parasympatisk hjertemodulasjon i hvile. Omvendt, hos individer med hjertesykdom, er det en større sympatisk modulering og mindre parasympatisk modulering av hjertet. HRV reflekterer forholdet mellom sympatisk og parasympatisk nervesystem, som er en god prediktor for fremtidige kardiovaskulære problemer.

Endotelial dysfunksjon er en kjent risikofaktor for kardiovaskulære hendelser. Vitamin D er kjent for å ha vaso-beskyttende effekt, mens vitamin D-mangel fører til endotel dysfunksjon. Vitamin D spiller en viktig rolle i endotelfunksjonen gjennom 3 hovedveier: i) regulerer nitrogenoksid (NO) biotilgjengelighet, ii) antioksidanteffekt og iii) antiinflammatorisk effekt. NO er ​​et potent vasodilaterende stoff med viktig vaso-beskyttende effekt. Vitamin D reduserer oksidativt stress-indusert endoteldysfunksjon via regulering av reaktive oksygenarter (ROS). Vitamin D-mangel fører til økt ROS-produksjon, som deretter hemmer NO-syntese, noe som fører til endotelial dysfunksjon. Dessuten har vitamin D en anti-inflammatorisk egenskap og virker ved å undertrykke pro-inflammatoriske markører for å forhindre endotelial dysfunksjon. Vitamin D fremkaller også antioksidanteffekter gjennom oppregulerende uttrykk av antioksidative enzymer.

Hypotese Forskerne postulerer at blant pasienter med CPAP-naiv obstruktiv søvnapné (OSA) og hypertensjon, fungerer vitamin D-tilskudd og SGLT2i-behandlingskombinasjon som en effektiv tilleggsbehandlingskombinasjon i

1. forbedre RAAS-parametere
2. forbedre kardiometabolske indekser
3. forbedre søvnighetssymptomer og livskvalitet

Forskningsmål

1. For å bestemme rollen til vitamin D-tilskudd og SGLT2i-behandlingskombinasjon for å forbedre RAAS-parametere blant pasienter med obstruktiv søvnapné (OSA) og hypertensjon
2. For å fastslå effekten av vitamin D-tilskudd og SGLT2i-behandlingskombinasjon på å forbedre kardiometabolske indekser blant pasienter med CPAP-naiv OSA
3. For å evaluere effekten av vitamin D-tilskudd og SGLT2i-behandlingskombinasjon på å forbedre søvnighetssymptomer og livskvalitet blant pasienter med CPAP-naiv OSA

I. Studiedesign Prospektiv, parallell, åpen etikett, case-control II. Studiekriterier INKLUSJONSKRITERIER

1. 18 år og oppover
2. Samtykke til å studere
3. OSA bekreftet på søvnstudie
4. Hypertensjon (SBP>140mmHg og/eller DBP>90mmHg) eller på antihypertensive UTSLUTTELSESKRITERIER

1. Diagnose av sekundær hypertensjon 2. Gjennomgått kirurgisk eller medisinsk behandling for PA 3. Kronisk nyresykdom (eGFR<30ml/min/1,73m2) 4. Langtidsbruk av systemiske steroider 5. Tilstedeværelse av skjoldbruskdysfunksjon eller mistenkt Cushings syndrom 6. Ved nåværende bruk av kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) terapi for OSA 7. Nylig hjerteinfarkt eller hjerneslag (innen 6 uker før studien) 8. Kongestiv hjertesvikt 9. Langvarig atrieflimmer, dvs. atrieflimmer >12 måneder i varighet 10. På vitamin D-tilskudd 11. På SGLT-2-hemmer 12. Underliggende diabetes type 1 eller historie med ketoacidose 13. Anamnese med alvorlige tilbakevendende kjønnsorgan-urinveisinfeksjoner 14. Anamnese med eller økt risiko for benbrudd 15. Gravid

III. Prøvestørrelse Prøvestørrelsen beregnes ved hjelp av G Power-programvaren. Forutsatt en moderat effektstørrelse (f=0,25) vil bli sett med bruk vitamin D3 supplement og SGLT2i behandlingskombinasjon, med 5% feilmargin, 80% power, 124 deltakere med bekreftet OSA og hypertensjon må rekrutteres. Inkludert estimert 20 % av andelen ikke-respondent, tar vi sikte på å rekruttere 160 deltakere totalt.

IV. Prøvetakingsmetode (konsekutiv prøvetaking) Etisk godkjenning vil bli innhentet fra Malaysia Medical Research and Ethics før gjennomføring av studien. Alle forskere vil følge Helsinki-erklæringen og malaysiske retningslinjer for god klinisk praksis. Pasienter som er over 18 år fra samfunnet, sykehus og klinikker i Kuching, Samarahan og Serian vil bli invitert til å delta i denne studien dersom de oppfyller studiekriteriene, etter informert samtykke. Familiemedisinspesialistene ved alle klinikker rundt Kuching og Samarahan vil bli informert om denne studien og pasienter som oppfyller studiekriteriene vil bli henvist til forskerteamet. Klinikkene som er involvert er Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan og Tanah Puteh. Fellesskapet vil bli nådd via forskningsannonse eller plakat på UNIMAS facebookside, eller via samfunnshelsescreening. Pasienter som vil vurderes for rekruttering inkluderer i) De som henvises til kirurgisk klinikk for fedmekirurgi ii) De som henvises til Endokrinklinikken for fedme iii) De som er henvist ved mistanke om søvnapné iv) De som møter til helseklinikker eller generell medisinsk klinikk i Sarawak General Hospital for andre medisinske tilstander. Forskningen vil bli utført i UNIMAS, Kota Samarahan og Sarawak General Hospital, Kuching.

Studiedeltakere vil bli kontaktet av forskere for å bli rekruttert til studien. Informert samtykke vil bli innhentet av hovedetterforsker ved forskningsklinikken på UNIMAS hovedcampus. Studiedeltakere vil bli informert om i) Hensikten med studien ii) Studieprosedyre iii) Studiedeltakernes ansvar iv) Risiko og fordel v) Personvern og konfidensialitet vi) Frivillig deltakelse Studiedeltakerne vil få tilstrekkelig tid til å vurdere sin deltakelse i studien . Forventet deltakelsesvarighet for hver studiedeltaker er 16 uker.

Fasilitetene som er tilgjengelige på forskningsstedene inkluderer søvnlaboratorier, radiologiavdeling, samt endokrine, respiratoriske og kardiovaskulære klinikker. Tilgjengelig ekspertise inkluderer endokrinologer, luftveisleger, kardiologer, radiologer og medisinsk vitenskapsmann.

Antihypertensive vil bli byttet til de med minst effekt på aldosteron og renin i minst 2 uker før forskningsstart. Epworth Sleepiness Scale (ESS) vil bli dokumentert ved baseline. Deres sosiodemografiske data vil bli samlet inn og antropometriske målinger dokumentert. Hvis deltakeren har underliggende hypertensjon, vil varighet av hypertensjon og type antihypertensive medisiner bli registrert. Blodtrykket på sittende klinikk vil bli målt med passende størrelse mansjett ved hvert klinikkbesøk etter 5 minutters hvile. Gjennomsnittet av 2 målinger vil bli registrert ved besøk 1 (V1).

Omtrent 20 ml blod vil bli tatt for aldosteron, renin, 25(OH)D, kalsium, albumin, fosfat, intakt paratyreoideahormon (iPTH), nyreprofil, HbA1c, plasmaglukose, lipidprofil og hsCRP ved V1 og analysert ved en medisinsk vitenskapsmann. Resultatene vil deretter bli tolket av hovedetterforskeren. Blodprøver vil ikke bli brukt til farmakogenomisk analyse. Rester av blodprøver vil bli kastet sammen med sprøyter og kanyler i den skarpe beholderen. Ingen blodprøver vil bli lagret for fremtidig forskning.

Studiedeltakere vil også fylle ut spørreskjemaet fra Verdens helseorganisasjons forkortede versjon av livskvalitet (WHOQOL-BREF) for å vurdere deres livskvalitet med OSA. Den består av 26 elementer, som dekker fire domener, dvs. fysisk helse, psykologiske, sosiale relasjoner og miljø. Det er også to separate spørsmål som spesifikt spør om individets generelle oppfatning av sin helse, og individets generelle oppfatning av sin livskvalitet.

Alle studiedeltakere vil gjennomgå Polar H10-overvåking for vurdering av kortvarig HRV og deretter ha Holter-monitor festet i 24 timer for å vurdere langsiktig HRV som indikatorer på hjerteautonom funksjon. HRV vil bli analysert ved hjelp av tidsdomeneanalyse. Resultatene vil bli analysert av en overlege kardiolog.

Alle studiedeltakerne vil også gjennomgå ultralydstrømmediert dilatasjon (FMD) av brachialisarterie for å vurdere endotelfunksjonen, etter en faste i minst 8 til 12 timer før studien, i et stille, temperaturkontrollert rom. Alle forsøkspersoner bør ikke trene, bør ikke innta stoffer som kan påvirke MKS som koffein, fettrik mat og vitamin D eller bruke tobakk i minst 4 til 6 timer før studien. Motivet vil bli plassert på rygg med armen i en komfortabel stilling for å avbilde arterien brachialis. Ved samme innstilling vil hepatobiliær ultralyd bli utført for å oppdage tilstedeværelse av hepatisk steatose. Denne prosedyren vil bli utført og resultatene analysert av en radiolog.

Alle studiedeltakere vil bli randomisert via blokkrandomisering ved bruk av datastyrt generering for å motta livsstilsendring (Gruppe 1, n=40) eller livsstilsendring pluss oralt vitamin D-tilskudd (Gruppe 2, n=40) eller livsstilsendring pluss Dapagliflozin 10mg (Gruppe 3, n=40) eller livsstilsendring pluss oral vitamin D3 pluss Dapagliflozin 10 mg (gruppe 4, n=40) i 16 uker. Vitamin D-mangel er definert som serum 25(OH)D som <20ng/dL og vitamin D-mangel er definert som serum 25(OH)D som <30ng/ml. I samsvar med retningslinjene vil studiedeltakere med vitamin D-mangel eller -mangel gis vitamin D3 6000IU per dag, deretter 4000IU/dag hvis vitamin D-nivået når 30ng/dL. Studiedeltakere som har tilstrekkelig med vitamin D, vil få vitamin D3 4000 IE/dag. Pasientens etterlevelse av vitamin D-tilskudd vil bli overvåket via pilletelling under oppfølgingsbesøk. Risikoen for studiedeltakere er minimal. Ettersom inaktivert vitamin D gis, kan kalsiumabsorpsjonen reguleres, og risikoen for overskudd av kalsium i blodet er derfor sjelden.

Studiedeltakere som er randomisert til å motta Dapagliflozin vil bli informert om mulige bivirkninger før oppstart, dvs. økt urinfrekvens, dehydrering, infeksjon i kjønnsorganene og i sjeldne tilfeller ketoacidose og blærekreft. Deltakerne vil bli bedt om å oppsøke lege umiddelbart hvis de utvikler funksjoner som tyder på bivirkningene ovenfor. Dapagliflozin vil bli initiert med 10 mg per dag. For deltakere med underliggende diabetes type 2 vil dosering av annen antidiabetisk behandling justeres for å redusere risikoen for hypoglykemi ved tillegg av Dapagliflozin. Gjennom hele studieperioden er justering av annen antidiabetisk behandling tillatt i henhold til behandlende klinikeres vurdering. Pasientens etterlevelse av Dapagliflozin vil bli overvåket via pilletelling under oppfølgingsbesøk.

Oppfølgende telefonsamtale vil bli gjort til studiedeltakerne 1 uke og 4 uker etter behandling for å spørre om toleranse for behandling og sikre etterlevelse. Eventuelle bivirkninger av behandlingen vil bli dokumentert under oppfølgingstelefon og ved hvert klinikkbesøk.

Serum 25 (OH)D, kalsium, albumin, fosfat, hsCRP, ultralyd FMD, ultralyd hepatobiliært system og Polar H10 overvåking vil bli gjentatt etter 8 uker. Vitamin D-tilskuddsdosen vil bli titrert hvis indisert. Dette etterfølges av antropometriske målinger og vurdering (ESS, blod for aldosteron og renin, 25 (OH)D, kalsium, albumin, fosfat, nyreprofil, plasmaglukose, lipidprofil, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ultralyd FMD av brachialis arterie, hepatobiliær ultralyd og WHOQOL-BREF) ved 16 uker etterbehandling.

Ingen redningsmedisiner eller prosedyrer er involvert i denne forskningen.