Vitamin D a inhibitor SGLT-2 u CPAP-naivní obstrukční spánkové apnoe (D3DOSA)

Obstrukční spánková apnoe (OSA) je zdravotní stav, který se vyskytuje u 25 % až 58 % mužů a 10 % až 37 % žen. Téměř u 50 % řidičů expresních autobusů v Malajsii byla diagnostikována OSA. Souvislost mezi obezitou a OSA je přesvědčivá. Přibližně 70 % jedinců s OSA je obézních; zatímco prevalence OSA u lidí s obezitou je 40 %. Každý přírůstek tělesné hmotnosti o 10 kg zvyšuje riziko OSA dvojnásobně. Vzhledem k tomu, že Malajsie má nejvyšší prevalenci dospělých s obezitou v jihovýchodní Asii, přičemž 50 % naší dospělé populace má nadváhu nebo obezitu, činí OSA v naší populaci velmi častým zdravotním stavem. Mezi pacienty s obezitou podstupujícími bariatrickou operaci v naší místní populaci byla zjištěna prevalence OSA 80,5 %.

Spojení mezi systémem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a OSA by mohlo být obousměrné. Předpokládá se, že aldosteron způsobuje retenci solí a vody vedoucí k edému parafaryngeálních tkání, což vede k obstrukci horních cest dýchacích a zhoršení symptomů OSA. Opakující se kolaps horních cest dýchacích u OSA také způsobuje intermitentní hypoxii, která zvyšuje plazmatické hladiny reninu i aldosteronu na zvířecích modelech, a stimulaci receptoru v karotickém těle u potkanů. Také se předpokládá, že souvislost mezi OSA a hyperaldosteronismem přispívají další faktory, včetně endoteliální dysfunkce a poruchy sympatického nervového systému (SNS).

Vitamin D hraje důležitou roli v homeostáze vápníku a metabolismu. Podílí se na udržování hladiny vápníku a fosforu v krvi a obsahu kostí. Vitamin D se také podílí na několika neskeletálních onemocněních, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, rakovina, autoimunitní poruchy a diabetes mellitus. Nedostatek vitaminu D byl spojen s horšími kardiovaskulárními výsledky. Hypovitaminóza D souvisí se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, metabolickými dysfunkcemi a zvýšenou mortalitou ze všech příčin v běžné populaci. Nedostatek vitaminu D zvyšuje RAAS, což vede ke zvýšení aldosteronu a snížení reninu. To je podporováno snížením aldosteronu a zvýšením plazmatického reninu u pacientů se srdečním selháním, arteriální hypertenzí a primárním aldosteronismem při doplňování vitaminu D.

Fragmentace spánku u pacientů s OSA v důsledku noční hypoxie může vést k denní ospalosti a únavě, což způsobuje omezení venkovních aktivit, a tím i snížení syntézy vitaminu D. Navíc opakované zhoršování obstrukce horních cest dýchacích a hypopnoe u těchto pacientů částečně inhibují aktivitu vagových nervů, ovlivňují gastrointestinální motilitu a sekreci gastrointestinálních hormonů. Ty ovlivňují vstřebávání a metabolismus vitaminu D. Kromě toho mohou poruchy spánku, intermitentní hypoxie, obstrukce horních cest dýchacích a chronický zvýšený tlak v břiše vést ke gastroezofageálnímu refluxu a žaludeční ischémii, což ovlivňuje vstřebávání vitaminu D.

Myši s knokautovaným receptorem vitaminu D prokázaly výrazné zvýšení hladin angiotenzinu II a reninu, zatímco nedostatek 1-alfa-hydroxylázy (enzymu potřebného k syntéze aktivního vitaminu D) zvýšil aktivitu RAAS, která byla utlumena podáváním aktivního vitaminu D. receptory vitaminu D byly nalezeny v adrenokortikálních tkáních. Bylo prokázáno, že vitamín D3 snižuje expresi a aktivitu genu, který kóduje enzym potřebný pro syntézu aldosteronu.

Sympatický a parasympatický nervový systém interaktivně regulují viscerální funkce, aby udržely homeostatické prostředí těla a umožnily reakci a adaptaci na vnější a vnitřní stresorové podněty.[63] Pacienti s OSA vykazují vysokou úroveň aktivity sympatiku během spánku i v bdělém stavu. Bylo zjištěno, že aldosteron zvyšuje aktivitu sympatiku u pacientů s rezistentní hypertenzí.

U pacientů s OSA dochází během spánku k opakovaným apnoickým příhodám s následnou hypoxií a hyperkapnií. Ty působí prostřednictvím chemoreflexů a baroreceptorů ke zvýšení aktivity sympatiku. Noční chronická intermitentní hypoxie také aktivuje centrální nervový systém a zvyšuje periferní chemosenzitivitu, která se přenáší do bdělosti, což má za následek trvalou denní nadměrnou aktivitu sympatiku. Variabilita srdeční frekvence (HRV) je metoda, která zahrnuje analýzu různých parametrů založených na časové variaci mezi po sobě jdoucími srdečními tepy. HRV lze analyzovat pomocí analýzy v časové doméně na základě variací srdečních cyklů (RR interval) v daném čase a její parametry se získají ze statistických metod v intervalech RR, jako je průměr, míry disperze a počet. Ve zdravém autonomním nervovém systému převažuje v klidu modulace parasympatiku srdeční. Naopak u jedinců se srdečním onemocněním dochází k větší modulaci sympatiku a menší modulaci parasympatiku srdce. HRV odráží vztah mezi sympatickým a parasympatickým nervovým systémem, což je dobrý prediktor budoucích kardiovaskulárních problémů.

Endoteliální dysfunkce je známým rizikovým faktorem kardiovaskulárních příhod. Je známo, že vitamín D má vazoprotektivní účinek, zatímco nedostatek vitamínu D vede k endoteliální dysfunkci. Vitamin D hraje zásadní roli ve funkci endotelu prostřednictvím 3 hlavních cest: i) reguluje biologickou dostupnost oxidu dusnatého (NO), ii) antioxidační účinek a iii) protizánětlivý účinek. NO je silná vazodilatační látka s významným vazoprotektivním účinkem. Vitamin D snižuje endoteliální dysfunkci vyvolanou oxidativním stresem prostřednictvím regulace reaktivních forem kyslíku (ROS). Nedostatek vitaminu D vede ke zvýšené produkci ROS, které pak inhibují syntézu NO, což vede k endoteliální dysfunkci. Kromě toho má vitamín D protizánětlivé vlastnosti a působí tak, že potlačuje prozánětlivé markery, aby se zabránilo endoteliální dysfunkci. Vitamin D také vyvolává antioxidační účinky prostřednictvím upregulace exprese antioxidačních enzymů.

Hypotéza Výzkumníci předpokládají, že u pacientů s CPAP-naivní obstrukční spánkovou apnoe (OSA) a hypertenzí působí doplněk vitaminu D a kombinace léčby SGLT2i jako účinná kombinace doplňkové léčby

1. zlepšení parametrů RAAS
2. zlepšení kardiometabolických indexů
3. zlepšení příznaků ospalosti a kvality života

Cíle výzkumu

1. Zjistit roli doplňku vitaminu D a kombinace léčby SGLT2i při zlepšování parametrů RAAS u pacientů s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) a hypertenzí
2. Zjistit účinek doplňku vitaminu D a kombinace léčby SGLT2i na zlepšení kardiometabolických indexů u pacientů s CPAP-naivní OSA
3. Zhodnotit účinek doplňku vitaminu D a kombinace léčby SGLT2i na zlepšení symptomů ospalosti a kvality života u pacientů s CPAP-naivní OSA

I. Návrh studie Prospektivní, paralelní, otevřená, případová kontrola II. Kritéria studie KRITÉRIA ZAHRNUTÍ

1. Ve věku 18 let a více
2. Souhlas se studiem
3. OSA potvrzena studiem spánku
4. Hypertenze (SBP>140 mmHg a/nebo DBP>90 mmHg) nebo na antihypertenzní KRITÉRIÁ VYLOUČENÍ

1. Diagnostika sekundární hypertenze 2. Prodělaná chirurgická nebo medikamentózní terapie PA 3. Chronické onemocnění ledvin (eGFR<30ml/min/1,73m2) 4. Dlouhodobé užívání systémových steroidů 5. Přítomnost dysfunkce štítné žlázy nebo podezření na Cushingův syndrom 6. O současném používání kontinuální terapie pozitivním tlakem v dýchacích cestách (CPAP) pro OSA 7. Nedávný infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda (během 6 týdnů před studií) 8. Městnavé srdeční selhání 9. Dlouhodobá fibrilace síní, tj. fibrilace síní trvající > 12 měsíců 10. O doplňcích vitamínu D 11. Na inhibitoru SGLT-2 12. Základní diabetes 1. typu nebo ketoacidóza v anamnéze 13. Závažné recidivující infekce urogenitálního traktu v anamnéze 14. Anamnéza nebo zvýšené riziko zlomenin kostí 15. Těhotná

III. Velikost vzorku Velikost vzorku se vypočítá pomocí softwaru G Power. Za předpokladu střední velikosti efektu (f=0,25) bude vidět při použití doplňku vitaminu D3 a kombinace léčby SGLT2i, s 5% hranicí chyby, 80% silou, je třeba získat 124 účastníků s potvrzenou OSA a hypertenzí. Včetně odhadovaného 20 % podílu nerespondentů se snažíme získat celkem 160 účastníků.

IV. Metoda odběru vzorků (konsekutivní odběr vzorků) Před provedením studie bude etické schválení získáno od Malaysia Medical Research and Ethics. Všichni výzkumní pracovníci budou dodržovat Helsinskou deklaraci a Malajsijské směrnice o správné klinické praxi. Pacienti, kteří jsou starší 18 let z komunity, nemocnic a klinik v Kuchingu, Samarahanu a Serianu, budou po informovaném souhlasu pozváni k účasti na této studii, pokud splňují kritéria studie. Specialisté na rodinné lékařství ze všech klinik v okolí Kuchingu a Samarahanu budou o této studii informováni a pacienti, kteří splňují kritéria studie, budou odesláni do výzkumného týmu. Zapojené kliniky jsou Klinik Kesihatan Jalan Masjid, Batu Kawa, Sentosa, Petra Jaya, Samarahan a Tanah Puteh. Komunita bude oslovena prostřednictvím výzkumné reklamy nebo plakátu na facebookové stránce UNIMAS nebo prostřednictvím komunitního zdravotního screeningu. Mezi pacienty, kteří budou zvažováni pro nábor, patří i) Ti, kteří jsou odesláni na chirurgickou kliniku pro bariatrickou chirurgii ii) Ti, kteří jsou odesláni na Endokrinní kliniku pro obezitu iii) Ti, kteří jsou odesláni pro podezření na spánkovou apnoe iv) Ti, kteří přicházejí na zdravotní kliniky nebo všeobecné lékařské kliniky v Sarawak General Hospital pro jiné zdravotní stavy Výzkum bude prováděn v UNIMAS, Kota Samarahan a Sarawak General Hospital, Kuching.

Účastníci studie budou osloveni výzkumníky, aby byli do studie přijati. Informovaný souhlas získá hlavní řešitel výzkumné kliniky hlavního kampusu UNIMAS. Účastníci studie budou informováni o i) Účelu studie ii) Postup studie iii) Odpovědnosti účastníků studie iv) Rizika a přínos v) Soukromí a důvěrnost vi) Dobrovolná účast Účastníci studie budou mít dostatek času na zvážení své účasti ve studii. . Předpokládaná délka účasti každého účastníka studie je 16 týdnů.

Zařízení, která jsou k dispozici na výzkumných pracovištích, zahrnují spánkové laboratoře, radiologickou jednotku, stejně jako endokrinní, respirační a kardiovaskulární kliniky. Mezi dostupné expertizy patří endokrinologové, respirační lékaři, kardiologové, radiologové a lékařští vědci.

Antihypertenziva budou převedena na ty s nejmenším účinkem na aldosteron a renin alespoň 2 týdny před zahájením výzkumu. Epworthská škála ospalosti (ESS) bude zdokumentována na začátku. Budou shromažďována jejich sociodemografická data a dokumentována antropometrická měření. Pokud má účastník základní hypertenzi, bude zaznamenána doba trvání hypertenze a typ antihypertenzních léků. Při každé návštěvě kliniky po 5 minutách odpočinku bude měřen krevní tlak vsedě pomocí manžety odpovídající velikosti. Průměr ze 2 měření bude zaznamenán při návštěvě 1 (V1).

Přibližně 20 ml krve bude odebráno na aldosteron, renin, 25(OH)D, vápník, albumin, fosfát, intaktní parathormon (iPTH), renální profil, HbA1c, plazmatická glukóza, lipidový profil a hsCRP ve V1 a analyzovány lékařský vědec. Výsledky pak interpretuje hlavní řešitel. Vzorky krve nebudou použity pro farmakogenomickou analýzu. Zbytkové vzorky krve budou vyhozeny spolu se stříkačkami a jehlami do ostrého koše. Pro budoucí výzkum nebudou uchovávány žádné krevní vzorky.

Účastníci studie také vyplní zkrácenou verzi dotazníku Světové zdravotnické organizace o kvalitě života (WHOQOL-BREF), aby zhodnotili kvalitu svého života s OSA. Skládá se z 26 položek, které pokrývají čtyři oblasti, tj. fyzické zdraví, psychologii, sociální vztahy a životní prostředí. Existují také dvě samostatné otázky, které se konkrétně ptají na celkové vnímání zdraví jedince a na celkové vnímání kvality života jedincem.

Všichni účastníci studie podstoupí monitorování Polar H10 za účelem posouzení krátkodobé HRV a následně budou mít připojený Holterův monitor po dobu 24 hodin k posouzení dlouhodobé HRV jako indikátorů srdeční autonomní funkce. HRV bude analyzována pomocí analýzy v časové doméně. Výsledky budou analyzovány konzultantem kardiologa.

Všichni účastníci studie také podstoupí ultrazvukovou průtokově zprostředkovanou dilataci (FMD) brachiální tepny k posouzení endoteliální funkce po hladovění po dobu alespoň 8 až 12 hodin před studií v tiché místnosti s kontrolovanou teplotou. Všechny subjekty by neměly cvičit, neměly by požívat látky, které by mohly ovlivnit slintavku a kulhavku, jako je kofein, potraviny s vysokým obsahem tuku a vitamin D, nebo by neměly užívat tabák alespoň 4 až 6 hodin před studií. Subjekt bude umístěn na zádech s paží v pohodlné poloze pro zobrazení brachiální tepny. Ve stejném prostředí bude proveden hepatobiliární ultrazvuk k detekci steatózy jater. Tento postup provede a výsledky analyzuje radiolog.

Všichni účastníci studie budou randomizováni blokovou randomizací pomocí počítačového generování, aby dostali úpravu životního stylu (skupina 1, n=40) nebo úpravu životního stylu plus perorální doplněk vitaminu D (skupina 2, n=40) nebo úpravu životního stylu plus dapagliflozin 10 mg (skupina 3, n=40) nebo úprava životního stylu plus perorální vitamin D3 plus Dapagliflozin 10 mg (skupina 4, n=40) po dobu 16 týdnů. Nedostatek vitaminu D je definován jako sérový 25(OH)D jako <20ng/dl a nedostatek vitaminu D je definován jako sérový 25(OH)D jako <30ng/ml. V souladu s pokynem bude účastníkům studie s nedostatkem nebo nedostatkem vitaminu D podáván vitamin D3 6000 IU denně, poté 4000 IU/den, pokud hladina vitaminu D dosáhne 30 ng/dl. Účastníci studie, kteří mají dostatek vitaminu D, budou dostávat vitamin D3 4000 IU/den. Compliance pacientů s doplňkem vitaminu D bude monitorována pomocí počítání pilulek během následných návštěv. Riziko pro účastníky studie je minimální. Vzhledem k tomu, že je podáván inaktivovaný vitamín D, lze regulovat vstřebávání vápníku, a proto je riziko přebytku vápníku v krvi vzácné.

Účastníci studie randomizovaní k léčbě dapagliflozinem budou před zahájením léčby poučeni o možných vedlejších účincích, tj. zvýšené frekvenci močení, dehydrataci, infekci močových cest a vzácně ketoacidóze a rakovině močového měchýře. Účastníkům bude doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví funkce, které naznačují výše uvedené nežádoucí účinky. Léčba dapagliflozinem bude zahájena dávkou 10 mg denně. U účastníků s diabetem 2. typu bude dávkování jiné antidiabetické léčby upraveno tak, aby se snížilo riziko hypoglykémie přidáním dapagliflozinu. Po celou dobu studie je povolena úprava jiné antidiabetické léčby podle úsudku vedoucích lékařů. Compliance pacientů s dapagliflozinem bude monitorována pomocí počítání pilulek během následných návštěv.

Následný telefonát bude účastníkům studie zavolán 1 týden a 4 týdny po léčbě, aby se zeptali na snášenlivost léčby a zajistili komplianci. Případné nežádoucí účinky léčby budou zdokumentovány při následném telefonátu a při každé návštěvě kliniky.

Sérum 25 (OH)D, kalcium, albumin, fosfát, hsCRP, ultrazvuk FMD, ultrazvuk hepatobiliárního systému a monitorování Polar H10 bude opakováno po 8 týdnech. Dávkování doplňku vitaminu D bude titrováno, pokud je to indikováno. Následuje antropometrická měření a hodnocení (ESS, krev na aldosteron a renin, 25 (OH)D, vápník, albumin, fosfát, renální profil, plazmatická glukóza, lipidový profil, HbA1c, hsCRP, Polar H10, Holter, ultrazvuk FMD of brachiální arterie, hepatobiliární ultrazvuk a WHOQOL-BREF) 16 týdnů po léčbě.

V tomto výzkumu nejsou zahrnuty žádné záchranné léky ani postupy.