维生素 D 和 SGLT-2 抑制剂治疗未使用 CPAP 的阻塞性睡眠呼吸暂停 (D3DOSA)

阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 是一种疾病，25% 至 58% 的男性和 10% 至 37% 的女性患有该疾病。 马来西亚近 50% 的高速巴士司机被诊断患有 OSA。 肥胖与 OSA 之间的关联令人信服。 大约 70% 的 OSA 患者患有肥胖症；而肥胖人群中 OSA 的患病率为 40%。 体重每增加 10 公斤，OSA 风险就会增加两倍。 由于马来西亚是东南亚成人肥胖患病率最高的国家，50% 的成年人超重或肥胖，这使得 OSA 成为我国人口中非常常见的疾病。 在我们当地接受减肥手术的肥胖患者中，OSA 的患病率为 80.5%。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 和 OSA 之间的联系可能是双向的。 据推测，醛固酮会导致盐和水潴留，导致咽旁组织水肿，从而导致上呼吸道阻塞和 OSA 症状恶化。 OSA 中反复发生的上呼吸道塌陷也会导致间歇性缺氧，从而增加动物模型中肾素和醛固酮的血浆水平，并刺激大鼠颈动脉体中的受体。 OSA 与醛固酮增多症之间的关联也被认为是由其他因素造成的，包括内皮功能障碍和交感神经系统 (SNS) 紊乱。

维生素 D 在钙稳态和新陈代谢中发挥着重要作用。 它参与维持血液中的钙和磷水平以及骨含量。 维生素 D 还与多种非骨骼疾病有关，例如心血管疾病、癌症、自身免疫性疾病和糖尿病。 维生素 D 缺乏与心血管结局恶化有关。 维生素 D 缺乏症与普通人群心血管疾病、代谢功能障碍和全因死亡率升高的风险增加有关。 维生素 D 缺乏会增强 RAAS，导致醛固酮升高和肾素降低。 患有心力衰竭、动脉高血压和原发性醛固酮增多症的患者补充维生素 D 后，醛固酮会减少，血浆肾素会增加，这也证实了这一点。

OSA 患者因夜间缺氧而导致的睡眠碎片化会导致白天嗜睡和疲劳，导致户外活动减少，从而导致维生素 D 合成减少。 而且，这些患者上气道梗阻和呼吸不足的反复加重，部分抑制了迷走神经活动，影响胃肠蠕动和胃肠激素的分泌。 这些都会影响维生素D的吸收和代谢。此外，睡眠障碍、间歇性缺氧、上呼吸道阻塞、慢性腹压增高等都会导致胃食管反流、胃缺血，影响维生素D的吸收。

维生素 D 受体敲除小鼠的血管紧张素 II 和肾素水平显着增加，而 1-α-羟化酶（合成活性维生素 D 所需的酶）缺乏则增强 RAAS 活性，但服用活性维生素 D 后，RAAS 活性减弱。肾上腺皮质组织中发现了维生素 D 受体。 维生素 D3 被证明可以降低编码醛固酮合成所需酶的基因的表达和活性。

交感神经和副交感神经系统交互调节内脏功能，以维持身体稳态环境，并对外部和内部应激源刺激做出反应和适应。 [63] OSA 患者在睡眠期间和清醒时表现出高水平的交感神经活动。 醛固酮被发现可以增强难治性高血压患者的交感神经活动。

OSA 患者在睡眠期间会经历反复的呼吸暂停事件，从而导致缺氧和高碳酸血症。 这些通过化学反射和压力感受器起作用以增加交感神经活动。 夜间慢性间歇性缺氧还会激活中枢神经系统并增强外周化疗敏感性，这些敏感性会持续到清醒状态，导致白天交感神经持续过度活跃。 心率变异性 (HRV) 是一种根据连续心跳之间的时间变化来分析不同参数的方法。 HRV 可以根据给定时间内心动周期（RR 间期）的变化，使用时域分析进行分析，其参数通过 RR 间期的统计方法获得，例如均值、离散度测量和计数。 在健康的自主神经系统中，休息时副交感心脏调节占主导地位。 相反，在患有心脏病的个体中，心脏的交感神经调节较多，副交感神经调节较少。 HRV反映了交感神经和副交感神经系统之间的关系，是未来心血管问题的良好预测指标。

内皮功能障碍是心血管事件的已知危险因素。 众所周知，维生素 D 具有血管保护作用，而维生素 D 缺乏会导致内皮功能障碍。 维生素 D 通过 3 个主要途径在内皮功能中发挥重要作用：i) 调节一氧化氮 (NO) 生物利用度，ii) 抗氧化作用，以及 iii) 抗炎作用。 NO是一种强效血管舒张物质，具有重要的血管保护作用。 维生素 D 通过调节活性氧 (ROS) 减少氧化应激诱导的内皮功能障碍。 维生素 D 缺乏会导致 ROS 产生增加，进而抑制 NO 合成，导致内皮功能障碍。 此外，维生素 D 具有抗炎特性，可通过抑制促炎标记物来预防内皮功能障碍。 维生素 D 还通过上调抗氧化酶的表达来产生抗氧化作用。

假设 研究人员假设，在未使用 CPAP 的阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 和高血压患者中，维生素 D 补充剂和 SGLT2i 治疗组合可作为有效的辅助治疗组合。

1. 改进 RAAS 参数
2. 改善心脏代谢指数
3. 改善嗜睡症状和生活质量

研究目标

1. 确定维生素 D 补充剂和 SGLT2i 治疗组合在改善阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 和高血压患者 RAAS 参数方面的作用
2. 确定补充维生素 D 和 SGLT2i 治疗组合对改善未使用 CPAP 的 OSA 患者心脏代谢指数的效果
3. 评估维生素 D 补充剂和 SGLT2i 联合治疗对改善未接受 CPAP 治疗的 OSA 患者的嗜睡症状和生活质量的影响

I. 研究设计 前瞻性、平行、开放标签、病例对照 II． 研究标准纳入标准

1. 18岁及以上
2. 同意学习
3. OSA 证实睡眠研究
4. 高血压（SBP>140mmHg 和/或 DBP>90mmHg）或正在接受抗高血压排除标准

1. 诊断为继发性高血压 2. 接受过 PA 手术或药物治疗 3. 慢性肾病（eGFR<30ml/min/1.73m2） 4. 长期使用全身类固醇 5. 存在甲状腺功能障碍或疑似库欣综合征 6. 目前使用持续气道正压通气 (CPAP) 治疗 OSA 7. 最近发生过心肌梗塞或中风（研究前 6 周内） 8. 充血性心力衰竭 9. 长期房颤，即房颤持续时间 >12 个月10. 11.补充维生素D。 使用 SGLT-2 抑制剂 12. 潜在 1 型糖尿病或酮症酸中毒史 13. 严重复发性泌尿生殖道感染史 14. 有骨折史或骨折风险增加 15. 孕

三．样本量 样本量是使用 G Power 软件计算的。 假设效应大小适中 (f=0.25) 将使用维生素 D3 补充剂和 SGLT2i 治疗组合进行观察，误差范围为 5%，功效为 80%，需要招募 124 名确诊患有 OSA 和高血压的参与者。 包括估计的20%的未答复率在内，我们的目标是总共招募160名参与者。

四．采样方法（连续采样） 在进行研究之前，将获得马来西亚医学研究和伦理委员会的道德许可。 所有研究人员都将遵守赫尔辛基宣言和马来西亚良好临床实践指南。 来自古晋、三马拉汉和西连社区、医院和诊所的年满18岁的患者，如果符合研究标准，并在知情同意后，将被邀请参加这项研究。 古晋和三马拉汉附近所有诊所的家庭医学专家将获悉这项研究，符合研究标准的患者将被转介给研究团队。 涉及的诊所包括 Klinik Kesihatan Jalan Masjid、Batu Kawa、Sentosa、Petra Jaya、Samarahan 和 Tanah Puteh。 将通过 UNIMAS Facebook 页面上的研究广告或海报，或通过社区健康筛查来接触社区。 考虑招募的患者包括 i) 被转诊至外科诊所进行减肥手术的患者 ii) 因肥胖而被转诊至内分泌诊所的患者 iii) 因疑似睡眠呼吸暂停而被转诊的患者 iv) 前往内分泌诊所就诊的患者砂拉越中央医院的健康诊所或普通医疗诊所治疗其他医疗状况 该研究将在古晋砂拉越综合医院 UNIMAS 和哥打三马拉汉进行。

研究人员将联系研究参与者以招募他们参与研究。 UNIMAS 主校区研究诊所的首席研究员将获得知情同意书。 研究参与者将被告知 i) 研究目的 ii) 研究程序 iii) 研究参与者的责任 iv) 风险和收益 v) 隐私和保密 vi) 自愿参与 研究参与者将有足够的时间考虑是否参与研究。 每个研究参与者的预期参与时间为 16 周。

研究地点的设施包括睡眠实验室、放射科以及内分泌、呼吸和心血管诊所。 可用的专业知识包括内分泌科医生、呼吸科医生、心脏病专家、放射科医生和医学科学家。

在研究开始前至少两周内，将改用对醛固酮和肾素影响最小的抗高血压药物。 Epworth 嗜睡量表 (ESS) 将在基线时记录。 他们的社会人口统计数据将被收集并记录人体测量数据。 如果参与者患有潜在的高血压，则会记录高血压的持续时间和抗高血压药物的类型。 每次就诊时，休息 5 分钟后，将使用适当尺寸的袖带测量坐位诊所血压。 将在第 1 次访问 (V1) 时记录 2 个读数的平均值。

将采集约 20ml 血液，检测 V1 时的醛固酮、肾素、25(OH)D、钙、白蛋白、磷酸盐、完整甲状旁腺激素 (iPTH)、肾功能、HbA1c、血糖、血脂和 hsCRP，并通过医学家。 然后结果将由首席研究员解释。 血液样本不会用于药物基因组分析。 残留的血样将与注射器和针头一起丢弃到锐器箱中。 不会储存任何血液样本以供未来研究。

研究参与者还将填写世界卫生组织简版生活质量 (WHOQOL-BREF) 调查问卷，以评估他们患有 OSA 的生活质量。 它由26个项目组成，涵盖身体健康、心理、社会关系、环境四个领域。 还有两个单独的问题，专门询问个人对其健康的总体看法，以及个人对其生活质量的总体看法。

所有研究参与者都将接受 Polar H10 监测以评估短期 HRV，随后连接 24 小时动态心电图以评估长期 HRV，作为心脏自主功能的指标。 HRV 将使用时域分析进行分析。 结果将由心脏病专家顾问进行分析。

所有研究参与者还将在研究前禁食至少 8 至 12 小时后，在安静、温度受控的房间内进行肱动脉超声波血流介导扩张 (FMD)，以评估内皮功能。 所有受试者在研究前至少 4 至 6 小时内不应运动，不应摄入可能影响 FMD 的物质，如咖啡因、高脂肪食物和维生素 D 或吸烟。 受试者仰卧，手臂处于舒适的位置，以便对肱动脉进行成像。 在相同的环境下，将进行肝胆超声检查以检测肝脏脂肪变性的存在。 该程序将由放射科医生执行并分析结果。

所有研究参与者将使用计算机生成通过分块随机化进行随机分组，接受生活方式改变（第 1 组，n = 40）或生活方式改变加口服维生素 D 补充剂（第 2 组，n = 40）或生活方式改变加达格列净 10 毫克（第 3 组， n=40）或改变生活方式加口服维生素 D3 加达格列净 10mg（第 4 组，n=40），持续 16 周。 维生素 D 缺乏定义为血清 25(OH)D <20ng/dL，维生素 D 不足定义为血清 25(OH)D <30ng/mL。 根据指南，维生素 D 缺乏或不足的研究参与者将每天服用 6000IU 维生素 D3，如果维生素 D 水平达到 30ng/dL，则每天服用 4000IU。 维生素 D 充足的研究参与者将每天服用 4000IU 维生素 D3。 在随访期间，将通过药丸计数来监测患者对维生素 D 补充剂的依从性。 研究参与者的风险很小。 由于给予灭活维生素D，可以调节钙的吸收，因此血液中钙过多的风险很少。

随机接受达格列净的研究参与者在开始前将被告知可能的副作用，即尿频增加、脱水、泌尿生殖道感染，以及罕见的酮症酸中毒和膀胱癌。 如果参与者出现表明上述副作用的特征，我们将建议他们立即就医。 达格列净起始剂量为每天 10 毫克。 对于患有潜在 2 型糖尿病的参与者，将调整其他抗糖尿病治疗的剂量，以减少添加达格列净的低血糖风险。 在整个研究期间，允许根据管理临床医生的判断调整其他抗糖尿病治疗。 在随访期间，将通过药丸计数来监测患者对达格列净的依从性。

将在治疗后 1 周和 4 周对研究参与者进行随访电话，询问治疗的耐受性并确保依从性。 治疗产生的任何不良反应将在后续电话和每次就诊时记录下来。

血清 25 (OH)D、钙、白蛋白、磷酸盐、hsCRP、超声 FMD、超声肝胆系统和 Polar H10 监测将在第 8 周重复进行。 如果有需要，维生素 D 补充剂的剂量将逐步调整。 随后进行人体测量和评估（ESS、血液醛固酮和肾素、25 (OH)D、钙、白蛋白、磷酸盐、肾功能、血糖、血脂、HbA1c、hsCRP、Polar H10、动态心电图、超声 FMD治疗后 16 周的肱动脉、肝胆超声和 WHOQOL-BREF）。

本研究不涉及救援药物或程序。