糖尿病および慢性冠症候群患者における血小板凝集に対する緩衝型アスピリンおよび腸溶コーティング型アスピリンの効果の比較 (CASCADE)

腸溶性アセチルサリチル酸 (ASA) は、よりゆっくりと放出され、長期間にわたって低濃度で吸収されるため、緩衝化 ASA と比較して ASA の生物学的利用能が低下し、抗血小板効果が低下する可能性があります。 糖尿病患者は、非糖尿病患者と比較して、血小板反応性の増加および ASA に対する薬力学的反応の低下を特徴とします。 糖尿病および慢性冠症候群（CCS）患者において緩衝ASAの投与がより効果的である可能性があるという仮説を検証することは合理的であると思われる。

この仮説（糖尿病および慢性冠状動脈症候群（CCS）患者では緩衝型ASAの投与がより効果的である可能性がある）を検証するための最初のステップは、すでに緩衝型または腸溶性製剤の投与を受けている患者においてASA耐性を検出するための観察研究を実施することであった。あさ。

理論的根拠と背景。 低用量のアセチルサリチル酸 (ASA) は血栓性イベントの予防に効果的です [1]。 ASA は、不可逆的なアセチル化と酵素シクロオキシゲナーゼ (COX) の不活性化によって血小板凝集を阻害します。 これにより、血小板と内皮がアラキドン酸をプロスタグランジンや血小板活性化トロンボキサン (TX) に変換することが妨げられます [2]。 ASA は、主に消化不良または消化性潰瘍疾患などの胃腸の副作用を引き起こすことが知られています [3]。 ASA の腸可溶性コーティング形態は、近位小腸で ASA を放出することにより胃での薬物の分解を阻害するために開発されており、これにより胃粘膜に対する ASA の有害な影響が軽減される可能性があることが示唆されています。 腸溶コーティングされた ASA は、短期治療後の内視鏡検査で測定されるように、単純な ASA と比較して軽度の無症候性胃腸病変を引き起こすことが有意に少ないことが示されている [4]。 しかし、真に腸溶性コーティングされた ASA が、結果として生じる消化不良 [5-7] や臨床的に重要な胃腸出血 [8] などの胃腸の副作用を軽減するという既存の証拠には疑問があります。 これは、出血を引き起こすほど重篤な曝露は、ASA の局所的影響ではなく全身的影響により発生することを裏付けています [9]。 しかし、腸溶性コーティングが、特に特定の患者グループにおいて、ASA のバイオアベイラビリティと抗血小板効果に悪影響を与える可能性があるという証拠が少量あります。 ASA から不活性サリチル酸への脱アセチル化は腸と肝臓で起こり、肝臓を最初に通過する効果 (全身前代謝) は非常に高いですが、小腸粘膜を最初に通過する効果はまだ解明されていません [10] 。 腸溶性形態の ASA は放出が遅く、低濃度で長時間吸収されるため、単純形態の ASA と比較して ASA の生物学的利用能が低くなり、抗血小板効果が低下する可能性があります [11]。 Coxらによる研究では、 [12] は、クロスオーバー設計で 3 つの戦略を研究しました: 腸溶性形態の ASA 75 mg、プレーン形態の ASA 75 mg、およびジピリダモール 200 mg とプレーン形態の ASA 25 mg の組み合わせ (組み合わせは 1 日 2 回投与されました)。 20～50歳の健康なボランティア71人が研究に参加した。 COX 活性は、治療前と治療 2 週間後にすべて測定されました。 2週間の休薬期間の後、各研究参加者に対して新しい薬剤を使用して研究が繰り返されました。 主要評価項目は、2週間の治療後のトロンボキサンA2（TXA2）の阻害でした。 TXA2阻害が95%未満であると定義される治療失敗は、ASAを単純な形で投与された患者の0%[95%信頼区間(CI)0-13.3%]で見つかり、ASAを単純な形で投与された患者では13%(95%信頼区間(CI)7.8-21.0%)であった。腸溶性形態のASAを有する患者のグループは8％（95％CI 1.9～27.7％）であったが、併用療法群であった。 研究チームはこれらのデータから、腸溶性可溶型の低用量ASA製剤を摂取する患者はASAの恩恵を最大限に受けられる可能性が低いと結論付けた。 Peaceらによる研究では、 [13] 心血管疾患患者の血清トロンボキサン B2 (TXB2) レベルに対する単純型の ASA と腸溶性可溶型の ASA の効果を比較しました。 患者は少なくとも 3 か月間、必ず検査前 36 時間以内に ASA による治療を受けていました。 236 人中 44 人 (19%) では、TXB2 レベルが高すぎ (>10 ng/mL)、抗血小板効果が不十分であることが示されました。 ピルの不遵守を除外するために、TXB2 レベルが上昇した 20 人の患者が観察下でピルを服用しました。 その後も、10 人の患者の TXB2 レベルは依然として高すぎました。 これらの患者は全員、75 mg の腸溶性形態の ASA を投与されていました。 これらの患者は、75 mg の用量の単純形態の ASA に変更され、2 週間の治療後、10 人中 7 人 (70%) が適切な反応 (TXB2 レベルが低い) を示しました。 ASA の不十分な効果が残っていた 3 人の患者の平均体重は 120 kg で、単純な形で ASA を 150 mg に増量した後、3 人全員で COX 活性が適切に低下しました。 著者らは、腸溶性可溶型のASAの抗血小板効果は、定期的に複数回投与した後でも不十分である可能性があると結論付けた。 ほとんどの患者は ASA をそのままの形で摂取しても十分な反応があったため、これは吸収の悪化によるものと考えられます。 さらに、研究の結果は、分布量の増加により、肥満患者ではより高用量の ASA が必要となる可能性があることを示しました。 マリーら。 [14] は、腸溶性シェルに入れて 75 mg の用量で ASA を投与された、安定した心血管疾患患者 131 人を研究しました。 COX 活性の上昇 (TXB2>2.2) ng/mL) が 131 件中 58 件 (44%) で、不十分な抗血小板効果の兆候として見つかりました。 著者らは、COX活性の不十分な低下が、若年、高体重、および心筋梗塞の既往と有意に関連していることを発見した。 したがって、腸溶性コーティングは ASA の抗血小板効果を低下させる可能性があり、抗血栓予防が不十分になるリスクがあります。 DM2患者は、非糖尿病患者と比較して、血小板反応性の増加とアスピリンに対する薬力学的反応の低下を特徴としています[15、16]。 これは、DM2 患者における抗血小板療法に対する薬力学的反応のさまざまなプロファイルに関与する複数のメカニズムに起因すると考えられています。 中でも、DM2患者における寿命の短縮と血小板代謝回転率の増加により、血小板再生が促進されることが重要な役割を果たしていると考えられています。 CADおよびDM2患者のグループにおけるアスピリン耐性の問題に対処するために、さまざまなアプローチが試みられてきました。投与計画を変更して有望な結果をもたらした小規模な研究はありましたが、現在の状況を変える可能性のある大規模なランダム化試験はありませんでした。練習する。 また、出血事象の数に関して、腸溶性形態の ASA の使用は単純形態の ASA よりも大幅に安全であるという専門家の意見 [17] も考慮すると、薬物のバイオアベイラビリティが低下している患者では、高度な証拠によって裏付けられていません。 （つまり、BMI が 35 kg/m2 を超える人、または体重が 120 kg を超える人）は、プレーンの ASA を好む必要があります。 この声明から、ASA は、ASA に対する生物学的利用能が低下している可能性がある DM および安定 CHD 群の患者に、好ましくは非腸内可溶性形態で投与されるべきであるという仮説を検証することは合理的であるように思われます。 ほとんどの場合、COX 活性 (血清中の TCA2 - TCEB2 または尿中の 11-デヒドロトロンボキサン B2 の代謝物) の測定は、ASA に対する耐性を確認するために使用されます。Gurbel の研究では [18] 、血清 TCEB2 阻害と尿中の 11-デヒドロトロンボキサン B2 の間に非線形関係があることが示されました。アグリゴメトリー。 TХB2 阻害が > 49% に達した場合、凝集測定は無効になりました。 さらに、著者らは次のように結論付けた：これらの結果は、臨床効果を評価するために必要な血小板COX-1阻害レベルを示すために血清TХB2阻害＞95％と定義することは過大評価されている可能性があり、これはASAの臨床的関連性を試みる将来のトランスレーショナル研究で再検討されるべきであることを示唆している臨床検査値の閾値に対する有効性。 したがって、臨床効果を評価するにはアグリゴメトリーを使用することが最も適切であり、これがこの研究で実行される予定です。

サンプルサイズの計算。 慢性冠症候群および2型糖尿病の患者に腸溶コーティングおよび緩衝化形態のアセチルサリチル酸を投与した場合のアセチルサリチル酸耐性を評価した研究はありません。 したがって、サンプル サイズの計算は、Rocca et al. が発表した研究に基づいています。この論文では、トロンボキサン A2 レベルに対する腸溶性コーティング製剤中のアセチルサリチル酸のさまざまなレジメンと用量の有効性が、その代謝物である血清トロンボキサン B2、尿中の 11-デヒドロトロンボキサン B2 の評価を通じて糖尿病患者を対象に評価されました。 トロンボキサン A2 代謝物の評価は、アセチルサリチル酸に対する耐性の有無を評価するパラメーターであることを考慮し、VerifyNow ASA テストによる凝集測定の値とある程度類似しており、それと相関していると仮定しました。トロンボキサン A2 代謝産物の測定によるアセチルサリチル酸療法に対する耐性の値を使用して、研究のサンプルを計算することができました。 したがって、両側有意水準 5% (α = 0.05) で検出力 80% を使用すると、同様の差異を検出するには各グループに 82 人の患者を募集する必要がありました。 研究中に患者の20％が減少する可能性を考慮して、200人の患者（各グループに100人の患者）を募集することを計画しました。