Porównanie wpływu buforowanych i powlekanych dojelitowo postaci aspiryny na agregację płytek krwi u pacjentów z cukrzycą i przewlekłym zespołem wieńcowym (CASCADE)

Kwas acetylosalicylowy pokryty powłoką dojelitową (ASA) jest uwalniany wolniej i wchłaniany w niższych stężeniach przez dłuższy czas, co może skutkować mniejszą biodostępnością ASA i zmniejszonym działaniem przeciwpłytkowym w porównaniu z buforowanym ASA. Pacjenci z cukrzycą charakteryzują się zwiększoną reaktywnością płytek krwi i zmniejszoną odpowiedzią farmakodynamiczną na ASA w porównaniu z osobami bez cukrzycy. Racjonalne wydaje się sprawdzenie hipotezy, że podawanie buforowanego ASA mogłoby być skuteczniejsze u chorych na cukrzycę i przewlekły zespół wieńcowy (CCS).

Pierwszym krokiem w celu sprawdzenia tej hipotezy (podawanie buforowanego ASA mogłoby być bardziej skuteczne u pacjentów z cukrzycą i przewlekłym zespołem wieńcowym (CCS)) było przeprowadzenie badania obserwacyjnego w celu wykrycia oporności na ASA u pacjentów już otrzymujących buforowaną lub powlekaną dojelitową postać leku. ASA.

Uzasadnienie i tło. Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA) są skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom zakrzepowym [1]. ASA hamuje agregację płytek krwi poprzez nieodwracalną acetylację i inaktywację enzymu cyklooksygenazy (COX). Zapobiega to przekształcaniu kwasu arachidonowego przez płytki krwi i śródbłonek w prostaglandyny i tromboksan aktywujący płytki krwi (TX) [2]. Wiadomo, że ASA powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, przede wszystkim niestrawność lub chorobę wrzodową [3]. Opracowano rozpuszczalne w jelitach postacie ASA powlekane w celu hamowania rozkładu leku w żołądku poprzez uwalnianie ASA w proksymalnej części jelita cienkiego, co sugeruje, że może to zmniejszyć szkodliwe działanie ASA na błonę śluzową żołądka. Ponieważ wykazano, że ASA powlekany dojelitowo powoduje znacznie mniej drobnych, bezobjawowych zmian w obrębie przewodu pokarmowego w porównaniu ze zwykłym ASA, co zmierzono endoskopowo po krótkotrwałym leczeniu [4]. Jednakże istniejące dowody na to, że ASA rzeczywiście powlekany dojelitowo zmniejsza działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak wynikająca z nich niestrawność [5-7] lub krwawienie z przewodu pokarmowego o znaczeniu klinicznym [8], są wątpliwe. Potwierdza to, że narażenie na tyle poważne, że powoduje krwawienie, następuje w wyniku ogólnoustrojowego, a nie lokalnego działania ASA [9]. Istnieje jednak niewielka liczba dowodów na to, że otoczka dojelitowa może mieć niekorzystny wpływ na biodostępność i działanie przeciwpłytkowe ASA, szczególnie w niektórych grupach pacjentów. Deacetylacja ASA do nieaktywnego kwasu salicylowego zachodzi w jelicie i wątrobie, efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (metabolizm przedukładowy) jest dość duży, natomiast efekt pierwszego przejścia przez błonę śluzową jelita cienkiego nie został określony [10]. . ASA w postaci rozpuszczalnej w jelitach jest uwalniany wolniej i wchłaniany w niższych stężeniach przez dłuższy czas, co może skutkować mniejszą biodostępnością ASA i zmniejszonym działaniem przeciwpłytkowym w porównaniu do ASA w czystej postaci [11]. W badaniu Coxa i in. [12] w schemacie krzyżowym badali 3 strategie: ASA w postaci rozpuszczalnej dojelitowo 75 mg, ASA w postaci czystej 75 mg oraz połączenie dipirydamolu 200 mg z ASA w czystej postaci 25 mg (kombinację podawano dwa razy dziennie). W badaniu wzięło udział siedemdziesięciu jeden zdrowych ochotników w wieku 20-50 lat. Aktywność COX mierzono u wszystkich przed leczeniem i po 2 tygodniach leczenia. Po 2-tygodniowym okresie wymywania badanie powtórzono z nowym lekiem dla każdego uczestnika badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym było hamowanie tromboksanu A2 (TXA2) po 2 tygodniach leczenia. Niepowodzenie leczenia, definiowane jako hamowanie TXA2 mniejsze niż 95%, stwierdzono u 0% [95% przedział ufności (CI) 0-13,3%] pacjentów otrzymujących ASA w postaci czystej, u 13% (95% CI 7,8-21,0%) u pacjentów w grupie pacjentów z ASA w postaci rozpuszczalnej w jelitach i 8% (95% CI 1,9-27,7%) w grupie leczenia skojarzonego. Zespół badawczy wywnioskował na podstawie tych danych, że pacjenci przyjmujący małe dawki preparatów ASA w postaci rozpuszczalnej w jelitach mają mniejsze szanse na uzyskanie pełnych korzyści ze stosowania ASA. W badaniu przeprowadzonym przez Peace i in. [13] porównali wpływ ASA w postaci czystej i ASA w postaci rozpuszczalnej w jelitach na stężenie tromboksanu B2 (TXB2) w surowicy u pacjentów z chorobami układu krążenia. Pacjenci byli leczeni ASA przez co najmniej 3 miesiące i koniecznie w ciągu 36 godzin przed badaniem. U 44 z 236 (19%) osób poziom TXB2 był zbyt wysoki (>10 ng/ml), co wskazywało na niewystarczające działanie przeciwpłytkowe. Aby wykluczyć nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących pigułek, 20 pacjentów z podwyższonym poziomem TXB2 przyjmowało tabletki w ramach obserwacji. Następnie u 10 pacjentów poziom TXB2 nadal był zbyt wysoki. Wszyscy ci pacjenci otrzymywali ASA w postaci rozpuszczalnej w jelitach w dawce 75 mg. U tych pacjentów zmieniono leczenie na ASA w postaci czystej w dawce 75 mg i po 2 tygodniach leczenia u 7 z 10 (70%) uzyskano odpowiednią odpowiedź (niski poziom TXB2). Trzej pacjenci, u których utrzymywał się niewystarczający efekt ASA, mieli średnią masę ciała 120 kg, a po zwiększeniu dawki do 150 mg ASA w prostej postaci, u wszystkich trzech wystąpiła odpowiednia redukcja aktywności COX. Autorzy doszli do wniosku, że działanie przeciwpłytkowe ASA w postaci rozpuszczalnej w jelitach może być niewystarczające nawet po wielokrotnym regularnym podawaniu. Może to wynikać z gorszego wchłaniania, ponieważ większość pacjentów uzyskała wystarczającą odpowiedź na przyjmowanie ASA w postaci czystej. Ponadto wyniki badania wykazały, że u pacjentów otyłych może być konieczne podawanie większych dawek ASA ze względu na zwiększoną objętość dystrybucji. Maree i in. [14] przebadali 131 stabilnych pacjentów z chorobami układu krążenia, którzy otrzymywali ASA w rozpuszczalnej otoczce dojelitowej w dawce 75 mg. Podwyższona aktywność COX (TXB2>2,2 ng/ml) stwierdzono u 58 ze 131 (44%) jako oznakę niewystarczającego działania przeciwpłytkowego. Autorzy odkryli, że niewystarczające zmniejszenie aktywności COX było istotnie powiązane z młodym wiekiem, dużą masą ciała i przebytym zawałem mięśnia sercowego. Zatem powlekanie dojelitowe może osłabiać działanie przeciwpłytkowe ASA, co niesie ze sobą ryzyko nieodpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Pacjenci z DM2 charakteryzują się zwiększoną reaktywnością płytek krwi i zmniejszoną odpowiedzią farmakodynamiczną na aspirynę w porównaniu z osobami bez cukrzycy [15,16]. Przypisuje się to wielu mechanizmom zaangażowanym w różne profile odpowiedzi farmakodynamicznej na terapię przeciwpłytkową u pacjentów z DM2. Uważa się, że wśród nich ważną rolę odgrywa skrócona długość życia i zwiększone tempo obrotu płytek krwi u pacjentów z DM2, skutkujące zwiększoną regeneracją płytek krwi. Próbowano rozwiązać problem oporności na aspirynę w grupie pacjentów z CAD i DM2 na różne sposoby. Przeprowadzono małe badania dotyczące zmiany schematu dawkowania, które dały zachęcające wyniki, ale nie przeprowadzono dużych badań z randomizacją, które mogłyby zmienić obecne podejście. praktyka. A także biorąc pod uwagę opinię eksperta [17], że stosowanie ASA w postaci rozpuszczalnej w jelitach jest znacząco bezpieczniejsze niż ASA w postaci czystej w odniesieniu do liczby krwawień, nie znajduje potwierdzenia w wysokim poziomie dowodów, u pacjentów z obniżoną biodostępnością leku (tj. osoby z BMI większym niż 35 kg/m2 lub masą ciała większą niż 120 kg) powinny preferować ASA w czystej postaci. Z tego stwierdzenia racjonalne wydaje się sprawdzenie hipotezy, że ASA powinien być korzystnie podawany w postaci nierozpuszczalnej w jelitach pacjentom z DM i stabilną CHD, u których również może występować zmniejszona biodostępność ASA. Najczęściej oznaczenie aktywności COX (metabolitów TCA2 – TCEB2 w surowicy lub 11-dehydrotromboksanu B2 w moczu) wykorzystuje się do potwierdzenia oporności na ASA, w badaniu Gurbela [18] wykazano nieliniową zależność pomiędzy hamowaniem TCEB2 w surowicy agregometria. Agregometria była zerowa, gdy hamowanie TХB2 osiągnęło > 49%. Co więcej, autorzy doszli do wniosku: wyniki te sugerują, że określenie hamowania TХB2 w surowicy > 95% w celu wskazania poziomu hamowania COX-1 płytek krwi wymaganego do oceny skuteczności klinicznej może być przeszacowane i należy to ponownie rozważyć w przyszłych badaniach translacyjnych, które będą próbowały powiązać kliniczne wyniki ASA skuteczność do progu pomiarów laboratoryjnych. Dlatego najwłaściwsze jest zastosowanie agregometrii do oceny skuteczności klinicznej, co planuje się przeprowadzić w tym badaniu.

Obliczenie wielkości próbki. Nie przeprowadzono badań oceniających oporność na kwas acetylosalicylowy podczas podawania kwasu acetylosalicylowego w postaci otoczki dojelitowej i buforowanej u pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym i cukrzycą typu 2. Dlatego też obliczenia liczebności próby oparto na pracy opublikowanej przez Rocca i in. [19], w którym oceniano skuteczność różnych schematów i dawek kwasu acetylosalicylowego w postaci dojelitowej na stężenie tromboksanu A2 u chorych na cukrzycę poprzez ocenę jego metabolitów: tromboksanu B2 w surowicy, 11-dehydrotromboksanu B2 w moczu. Biorąc pod uwagę, że ocena metabolitów tromboksanu A2 jest parametrem, za pomocą którego ocenia się występowanie oporności na kwas acetylosalicylowy, w pewnym stopniu zbliżonym do wartości agregometrii według testu VerifyNow ASA i z nim korelujących, przyjęto, że możliwe było wykorzystanie wartości oporności na terapię kwasem acetylosalicylowym na podstawie oznaczenia metabolitów tromboksanu A2 do obliczenia próby naszego badania. Zatem przy mocy 80% przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% (α = 0,05) musieliśmy zrekrutować 82 pacjentów w każdej grupie, aby wykryć podobne różnice. Biorąc pod uwagę możliwość utraty 20% pacjentów w trakcie badania, planowaliśmy rekrutację 200 pacjentów (100 pacjentów w każdej grupie).