Vergleich der Auswirkungen von gepufferten und magensaftresistenten Formen von Aspirin auf die Blutplättchenaggregation bei Patienten mit Diabetes mellitus und chronischem Koronarsyndrom (CASCADE)

Magensaftresistente Acetylsalicylsäure (ASS) wird langsamer freigesetzt und in geringeren Konzentrationen über einen längeren Zeitraum absorbiert, was im Vergleich zu gepuffertem ASS zu einer geringeren Bioverfügbarkeit von ASS und einer verringerten blutplättchenhemmenden Wirkung führen kann. Patienten mit Diabetes mellitus zeichnen sich im Vergleich zu Nichtdiabetikern durch eine erhöhte Thrombozytenreaktivität und eine verringerte pharmakodynamische Reaktion auf ASS aus. Es erscheint sinnvoll, die Hypothese zu testen, dass die Verabreichung von gepuffertem ASS bei Patienten mit Diabetes und chronischem Koronarsyndrom (CCS) wirksamer sein könnte.

Der erste Schritt zur Überprüfung dieser Hypothese (die Verabreichung von gepuffertem ASS könnte bei Patienten mit Diabetes und chronischem Koronarsyndrom (CCS) wirksamer sein) bestand in der Durchführung einer Beobachtungsstudie zum Nachweis einer ASS-Resistenz bei Patienten, die bereits eine gepufferte oder magensaftresistente Form von ASS erhielten ASA.

Begründung und Hintergrund. Niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure (ASS) sind wirksam zur Vorbeugung thrombotischer Ereignisse [1]. ASS hemmt die Blutplättchenaggregation durch irreversible Acetylierung und Inaktivierung des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Dies verhindert, dass Blutplättchen und Endothel Arachidonsäure in Prostaglandine und blutplättchenaktivierendes Thromboxan (TX) umwandeln [2]. Es ist bekannt, dass ASS gastrointestinale Nebenwirkungen verursacht, vor allem Dyspepsie oder Magengeschwüre [3]. Es wurden darmlösliche, beschichtete Formen von ASS entwickelt, um den Abbau des Arzneimittels im Magen durch die Freisetzung von ASS im proximalen Dünndarm zu hemmen, was darauf hindeutet, dass dadurch die schädlichen Auswirkungen von ASS auf die Magenschleimhaut verringert werden können. Denn es hat sich gezeigt, dass magensaftresistentes ASS deutlich weniger geringfügige asymptomatische Magen-Darm-Läsionen verursacht als reines ASS, wie endoskopisch nach einer Kurzzeitbehandlung gemessen wurde [4]. Allerdings ist der vorhandene Beweis dafür, dass ein wirklich magensaftresistentes ASS gastrointestinale Nebenwirkungen wie daraus resultierende Dyspepsie [5-7] oder gastrointestinale Blutungen von klinischer Bedeutung [8] reduziert, fraglich. Dies bestätigt, dass Expositionen, die so schwerwiegend sind, dass es zu Blutungen kommt, eher auf systemische als auf lokale Wirkungen von ASS zurückzuführen sind [9]. Allerdings gibt es nur wenige Hinweise darauf, dass eine magensaftresistente Beschichtung negative Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit und die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von ASS haben könnte, insbesondere bei bestimmten Patientengruppen. Die Deacetylierung von ASS zu inaktiver Salicylsäure findet im Darm und in der Leber statt, die Wirkung der ersten Passage durch die Leber (präsystemischer Stoffwechsel) ist recht hoch, während die Wirkung der ersten Passage durch die Dünndarmschleimhaut nicht bestimmt wurde [10] . ASS in der enterisch löslichen Form wird langsamer freigesetzt und in niedrigeren Konzentrationen über einen längeren Zeitraum absorbiert, was im Vergleich zu ASS in reiner Form zu einer geringeren Bioverfügbarkeit von ASS und einer verringerten blutplättchenhemmenden Wirkung führen kann [11]. In der Studie von Cox et al. [12] untersuchten mit einem Crossover-Design drei Strategien: ASS in enteraler löslicher Form 75 mg, ASS in reiner Form 75 mg und die Kombination von Dipyridamol 200 mg mit ASS in reiner Form 25 mg (die Kombination wurde zweimal täglich verabreicht). An der Studie nahmen 71 gesunde Freiwillige im Alter von 20 bis 50 Jahren teil. Die COX-Aktivität wurde bei allen vor der Behandlung und nach 2 Wochen Behandlung gemessen. Nach einer zweiwöchigen Auswaschphase wurde die Studie mit einem neuen Medikament für jeden Studienteilnehmer wiederholt. Der primäre Endpunkt war die Hemmung von Thromboxan A2 (TXA2) nach zweiwöchiger Behandlung. Ein Behandlungsversagen, definiert als TXA2-Hemmung von weniger als 95 %, wurde bei 0 % [95 %-Konfidenzintervall (KI) 0–13,3 %] der Patienten festgestellt, die ASS in einfacher Form erhielten, bei 13 % (95 %-KI 7,8–21,0 %). in der Gruppe der Patienten mit ASS in enteral löslicher Form und 8 % (95 %-KI 1,9–27,7 %) in der Kombinationsbehandlungsgruppe. Aus diesen Daten kam das Studienteam zu dem Schluss, dass Patienten, die niedrig dosierte ASS-Präparate in enterisch löslicher Form einnehmen, mit geringerer Wahrscheinlichkeit den vollen Nutzen von ASS erhalten. In einer Studie von Peace et al. [13] verglichen die Wirkung von ASS in reiner Form und ASS in enterisch löslicher Form auf den Serum-Thromboxan-B2-Spiegel (TXB2) bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Patienten wurden vor dem Test mindestens 3 Monate und unbedingt innerhalb von 36 Stunden mit ASS behandelt. Bei 44 von 236 (19 %) Personen waren die TXB2-Spiegel zu hoch (>10 ng/ml), was auf eine unzureichende thrombozytenaggregationshemmende Wirkung hinweist. Um eine Nichteinhaltung der Pille auszuschließen, nahmen 20 Patienten mit erhöhten TXB2-Werten die Pillen unter Beobachtung ein. Danach hatten 10 Patienten immer noch zu hohe TXB2-Werte. Alle diese Patienten erhielten ASS in der magensaftresistenten Form von 75 mg. Diese Patienten wurden auf ASS in einfacher Form mit einer Dosis von 75 mg umgestellt und nach zweiwöchiger Behandlung zeigten 7 von 10 (70 %) ein angemessenes Ansprechen (niedriger TXB2-Spiegel). Die drei Patienten, bei denen eine unzureichende Wirkung von ASS bestehen blieb, hatten ein Durchschnittsgewicht von 120 kg, und nach Erhöhung der Dosis auf 150 mg ASS in einfacher Form kam es bei allen drei zu einer ausreichenden Reduzierung der COX-Aktivität. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die blutplättchenhemmende Wirkung von ASS in der enterisch löslichen Form selbst nach mehreren regelmäßigen Dosen möglicherweise unzureichend ist. Dies könnte auf eine schlechtere Resorption zurückzuführen sein, da die meisten Patienten auf die Einnahme von ASS in reiner Form ausreichend ansprachen. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse der Studie, dass bei adipösen Patienten aufgrund des größeren Verteilungsvolumens möglicherweise höhere ASS-Dosen erforderlich sind. Maree et al. [14] untersuchten 131 stabile Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, denen ASS in einer magensaftresistenten Hülle in einer Dosis von 75 mg verabreicht wurde. Erhöhte COX-Aktivität (TXB2>2.2 ng/ml) wurde bei 58 von 131 (44 %) als Zeichen einer unzureichenden thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung gefunden. Die Autoren stellten fest, dass eine unzureichende Reduzierung der COX-Aktivität signifikant mit jungem Alter, hohem Gewicht und einem früheren Myokardinfarkt zusammenhängt. Daher kann eine magensaftresistente Beschichtung die blutplättchenhemmende Wirkung von ASS verringern, was das Risiko einer unzureichenden antithrombotischen Prophylaxe birgt. Patienten mit DM2 zeichnen sich im Vergleich zu Nichtdiabetikern durch eine erhöhte Thrombozytenreaktivität und eine verringerte pharmakodynamische Reaktion auf Aspirin aus [15,16]. Dies wurde auf mehrere Mechanismen zurückgeführt, die an den unterschiedlichen Profilen der pharmakodynamischen Reaktion auf eine Thrombozytenaggregationshemmung bei DM2-Patienten beteiligt sind. Dabei wird angenommen, dass eine verkürzte Lebensdauer und ein erhöhter Blutplättchenumsatz bei Patienten mit DM2, was zu einer verbesserten Blutplättchenregeneration führt, eine wichtige Rolle spielen. Es wurden verschiedene Ansätze versucht, das Problem der Aspirinresistenz bei einer Gruppe von Patienten mit CAD und DM2 anzugehen. Es gab kleine Studien mit einer Änderung des Dosierungsschemas mit ermutigenden Ergebnissen, aber es gab keine großen randomisierten Studien, die den aktuellen Stand ändern könnten üben. Und auch unter Berücksichtigung der Expertenmeinung [17], dass die Verwendung von ASS in enteral löslicher Form im Verhältnis zur Anzahl der Blutungsereignisse deutlich sicherer ist als ASS in reiner Form, ist dies nicht durch hohe Evidenzniveaus gestützt, Patienten mit reduzierter Bioverfügbarkeit des Arzneimittels (nämlich Menschen mit einem BMI über 35 kg/m2 oder einem Gewicht über 120 kg) sollten ASS in reiner Form bevorzugen. Aufgrund dieser Aussage erscheint es sinnvoll, die Hypothese zu testen, dass ASS vorzugsweise in einer nicht-intestinal löslichen Form an Patienten in der DM- und stabilen KHK-Gruppe verabreicht werden sollte, die möglicherweise auch eine verringerte Bioverfügbarkeit für ASS aufweisen. Am häufigsten wird die Bestimmung der COX-Aktivität (Metaboliten von TCA2 – TCEB2 im Serum oder 11-Dehydrothromboxan B2 im Urin) verwendet, um die Resistenz gegen ASS zu bestätigen. In der Studie von Gurbel [18] wurde ein nichtlinearer Zusammenhang zwischen der Hemmung von TCEB2 im Serum und gezeigt Aggregometrie. Die Aggregometrie war null, wenn die TХB2-Hemmung > 49 % erreichte. Darüber hinaus kamen die Autoren zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass die Definition einer Serum-TХB2-Hemmung > 95 % zur Angabe des für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit erforderlichen Ausmaßes der Thrombozyten-COX-1-Hemmung möglicherweise überschätzt wird und dies in zukünftigen translationalen Studien, die versuchen, ASS mit der klinischen Wirksamkeit in Zusammenhang zu bringen, noch einmal überdacht werden sollte Wirksamkeit bis zu einem Grenzwert von Labormessungen. Daher ist es am besten, die Aggregometrie zur Beurteilung der klinischen Wirksamkeit einzusetzen, was in dieser Studie geplant ist.

Berechnung der Stichprobengröße. Es liegen keine Studien zur Beurteilung der Acetylsalicylsäure-Resistenz vor, wenn magensaftresistente und gepufferte Formen von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit chronischem Koronarsyndrom und Typ-2-Diabetes mellitus verabreicht werden. Daher basierte die Berechnung der Stichprobengröße auf der von Rocca et al. veröffentlichten Arbeit. [19], in dem die Wirksamkeit verschiedener Behandlungsschemata und Dosierungen von Acetylsalicylsäure in magensaftresistenten Formulierungen auf den Thromboxan-A2-Spiegel bei Patienten mit Diabetes mellitus durch die Beurteilung seiner Metaboliten bewertet wurde: Serum-Thromboxan B2, 11-Dehydrothromboxan B2 im Urin. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Bewertung von Thromboxan-A2-Metaboliten ein Parameter ist, anhand dessen das Vorliegen einer Resistenz gegen Acetylsalicylsäure beurteilt wird, der in gewissem Maße den Werten der Aggregometrie gemäß dem VerifyNow ASA-Test ähnelt und mit diesem korreliert, wurde davon ausgegangen, dass dies der Fall ist Es war möglich, die Resistenzwerte gegen die Acetylsalicylsäure-Therapie anhand der Bestimmung der Thromboxan-A2-Metaboliten zur Berechnung der Stichprobe unserer Studie heranzuziehen. Bei einer Aussagekraft von 80 % und einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % (α = 0,05) mussten wir also 82 Patienten in jeder Gruppe rekrutieren, um ähnliche Unterschiede festzustellen. Angesichts der möglichen Fluktuation von 20 % der Patienten während der Studie planten wir die Rekrutierung von 200 Patienten (100 Patienten in jeder Gruppe).