당뇨병 및 만성 관상동맥 증후군 환자의 혈소판 응집에 대한 완충형 및 장용 코팅 아스피린의 효과 비교 (CASCADE)

장용 코팅된 아세틸살리실산(ASA)은 더 천천히 방출되고 장기간에 걸쳐 더 낮은 농도에서 흡수되므로 완충 ASA에 비해 ASA 생체 이용률이 낮아지고 항혈소판 효과가 감소할 수 있습니다. 당뇨병 환자는 비당뇨병 환자에 비해 혈소판 반응성이 증가하고 ASA에 대한 약력학적 반응이 감소하는 것이 특징입니다. 당뇨병 및 만성 관상동맥 증후군(CCS) 환자에게 완충 ASA 투여가 더 효과적일 수 있다는 가설을 테스트하는 것이 합리적으로 보입니다.

이 가설(완충 ASA 투여는 당뇨병 및 만성 관상동맥 증후군(CCS) 환자에게 더 효과적일 수 있음)을 테스트하기 위한 첫 번째 단계는 이미 완충 또는 장용 코팅 형태의 이 약을 투여받고 있는 환자에서 ASA 내성을 확인하기 위한 관찰 연구를 수행하는 것이었습니다. ASA.

근거와 배경. 저용량의 아세틸살리실산(ASA)은 혈전증 예방에 효과적입니다[1]. ASA는 비가역적인 아세틸화와 사이클로옥시게나제(COX) 효소의 불활성화를 통해 혈소판 응집을 억제합니다. 이는 혈소판과 내피세포가 아라키돈산을 프로스타글란딘과 혈소판 활성화 트롬복산(TX)으로 전환시키는 것을 방지합니다[2]. ASA는 위장관 부작용, 주로 소화불량이나 소화성 궤양 질환을 일으키는 것으로 알려져 있습니다[3]. ASA의 장 용해성 코팅 형태는 근위 소장에서 ASA를 방출하여 위에서 약물 분해를 억제하기 위해 개발되었으며, 이는 ASA가 위 점막에 미치는 유해한 영향을 줄일 수 있음을 시사합니다. 장용 코팅 ASA는 단기 치료 후 내시경 검사로 측정했을 때 일반 ASA에 비해 경미한 무증상 위장 병변을 훨씬 적게 유발하는 것으로 나타났습니다 [4]. 그러나 진정한 장용 코팅 ASA가 소화불량[5-7] 또는 임상적으로 중요한 위장 출혈[8]과 같은 위장 부작용을 감소시킨다는 기존 증거는 의심스럽습니다. 이는 ASA의 국소적 영향보다는 전신적 영향으로 인해 출혈을 일으킬 정도로 심각한 노출이 발생함을 확인시켜 줍니다[9]. 그러나 장용 코팅이 특히 특정 환자 그룹에서 ASA의 생체 이용률 및 항혈소판 효과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 증거가 적습니다. 비활성 살리실산으로의 ASA 탈아세틸화는 장과 간에서 발생하며, 간을 통한 첫 번째 통과(전신대사) 효과는 상당히 높은 반면, 소장 점막을 통한 첫 번째 통과 효과는 결정되지 않았습니다. . 장용성 형태의 ASA는 더 천천히 방출되고 더 오랜 기간 동안 더 낮은 농도에서 흡수되므로 일반 형태의 ASA에 비해 ASA 생체 이용률이 낮고 항혈소판 효과가 감소할 수 있습니다[11]. Cox 등의 연구에서. [12] 교차 설계를 통해 3가지 전략을 연구했습니다: 장용성 형태의 ASA 75mg, 일반 형태의 ASA 75mg, 디피리다몰 200mg과 일반 형태의 ASA 25mg의 조합(조합은 하루 2회 투여됨). 20~50세의 건강한 자원봉사자 71명이 연구에 참여했습니다. COX 활성은 치료 전과 치료 2주 후에 모두 측정되었습니다. 2주간의 휴약 기간 후에 각 연구 참가자에 대해 새로운 약물을 사용하여 연구를 반복했습니다. 1차 평가변수는 치료 2주 후 트롬복산 A2(TXA2)의 억제였습니다. 95% 미만의 TXA2 억제로 정의되는 치료 실패는 일반 형태로 ASA를 투여받은 환자의 0%[95% 신뢰 구간(CI) 0-13.3%]에서 발견되었으며, 장용성 형태의 ASA 환자 그룹, 병용 치료 그룹의 경우 8%(95% CI 1.9-27.7%). 연구팀은 이러한 데이터를 통해 장용성 형태의 저용량 ASA 제제를 복용하는 환자가 ASA의 모든 혜택을 받을 가능성이 낮다는 결론을 내렸습니다. Peace 등의 연구에서. [13]은 심혈관 질환 환자의 혈청 트롬복산 B2(TXB2) 수준에 대한 일반 형태의 ASA와 장용성 형태의 ASA의 효과를 비교했습니다. 환자들은 최소 3개월 동안 ASA로 치료를 받았고, 반드시 검사 전 36시간 이내에 치료를 받아야 했습니다. 236명 중 44명(19%)의 경우 TXB2 수준이 너무 높아(>10ng/mL) 항혈소판 효과가 충분하지 않음을 나타냅니다. 알약 불순응을 배제하기 위해 TXB2 수준이 높은 20명의 환자가 관찰 중에 알약을 복용했습니다. 그 후에도 10명의 환자는 여전히 너무 높은 TXB2 수준을 보였습니다. 이들 환자 모두는 장용성 형태의 ASA 75mg을 투여받고 있었습니다. 이 환자들은 75mg 용량의 일반 형태의 ASA로 변경되었으며, 치료 2주 후에 10명 중 7명(70%)이 적절한 반응(낮은 TXB2 수준)을 보였습니다. ASA의 효과가 부적절하게 유지된 3명의 환자의 평균 체중은 120kg이었으며, 단순 형태로 ASA 150mg으로 증량한 후 3명 모두 COX 활성이 적절히 감소하였다. 저자들은 장용성 형태의 ASA의 항혈소판 효과가 여러 번 정기적으로 투여한 후에도 불충분할 수 있다고 결론지었습니다. 대부분의 환자가 ASA를 일반 형태로 복용하는 데 충분한 반응을 보였기 때문에 이는 흡수가 악화되었기 때문일 수 있습니다. 또한 연구 결과에 따르면 비만 환자의 경우 분포량이 증가하므로 더 높은 용량의 ASA가 필요할 수 있습니다. Mareeet al. [14]는 장용성 껍질에 ASA를 75mg 투여한 심혈관 질환이 있는 131명의 안정적인 환자를 연구했습니다. COX 활성 증가(TXB2>2.2) ng/mL)은 131명 중 58명(44%)에서 항혈소판 효과가 부적절하다는 징후로 발견되었습니다. 저자들은 COX 활동의 부적절한 감소가 젊은 연령, 높은 체중 및 이전 심근경색과 유의미한 연관이 있음을 발견했습니다. 따라서 장용 코팅은 ASA의 항혈소판 효과를 감소시킬 수 있으며, 이는 부적절한 항혈전 예방의 위험을 수반합니다. DM2 환자는 비당뇨병 환자에 비해 혈소판 반응성이 증가하고 아스피린에 대한 약력학적 반응이 감소하는 것이 특징입니다[15,16]. 이는 DM2 환자의 항혈소판 요법에 대한 약력학적 반응의 다양한 프로필과 관련된 여러 메커니즘에 기인합니다. 그 중 DM2 환자의 수명 단축과 혈소판 회전율 증가로 인해 혈소판 재생이 강화되는 것이 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다. CAD 및 DM2 환자 그룹의 아스피린 내성 문제를 해결하기 위해 다양한 접근 방식이 시도되었으며, 복용량 요법을 변경하여 고무적인 결과를 얻은 소규모 연구가 있었지만 현재의 방향을 바꿀 수 있는 대규모 무작위 시험은 없었습니다. 관행. 또한 출혈 발생 횟수와 관련하여 장용성 형태의 ASA 사용이 일반 형태의 ASA보다 상당히 안전하다는 전문가 의견[17]을 고려할 때, 약물의 생체 이용률이 감소한 환자의 경우 높은 수준의 증거로 뒷받침되지 않습니다. (즉, BMI가 35kg/m2 이상이거나 체중이 120kg 이상인 사람)은 일반 형태의 ASA를 선호해야 합니다. 이 진술로부터 ASA에 대한 생체 이용률이 감소할 수 있는 DM 및 안정 CHD 그룹의 환자에게 ASA를 비장 용해성 형태로 투여하는 것이 바람직하다는 가설을 테스트하는 것이 합리적으로 보입니다. 대부분 COX 활성(혈청 내 TCA2 - TCEB2 대사 산물 또는 소변 내 11-디히드로트롬복산 B2)의 측정은 ASA에 대한 내성을 확인하는 데 사용됩니다. Gurbel의 연구[18]에서는 혈청 TCEB2 억제와 11-dehydrothromboxane B2 사이의 비선형 관계가 나타났습니다. 집합론. TХB2 억제가 > 49%에 도달하면 응집 측정이 무효화되었습니다. 또한, 저자는 결론을 내렸습니다. 이러한 결과는 임상 효능을 평가하는 데 필요한 혈소판 COX-1 억제 수준을 나타내기 위해 혈청 TХB2 억제를 95% 이상으로 정의하는 것이 과대평가될 수 있으며 ASA 임상과 관련시키려는 향후 중개 연구에서 이를 재고해야 함을 시사합니다. 실험실 측정의 임계값에 대한 효능. 따라서 본 연구에서는 임상적 유효성을 평가하기 위해 응집측정법을 사용하는 것이 가장 적절합니다.

샘플 크기 계산. 만성 관상동맥 증후군 및 제2형 당뇨병 환자에게 장용 코팅 및 완충 형태의 아세틸살리실산을 투여할 때 아세틸살리실산 내성을 평가한 연구는 없습니다. 따라서 표본 크기 계산은 Rocca et al.이 발표한 연구를 기반으로 했습니다. [19]에서는 트롬복산 A2 수준에 대한 장용 코팅 제형의 아세틸살리실산의 다양한 처방 및 투여량의 효능이 대사산물(혈청 트롬복산 B2, 소변 내 11-데히드로트롬복산 B2) 평가를 통해 당뇨병 환자에서 평가되었습니다. 트롬복산 A2 대사산물의 평가가 아세틸살리실산에 대한 내성 유무를 평가하는 매개변수라는 점을 고려하면, ValidateNow ASA 테스트에 따른 응집측정 값과 어느 정도 유사하고, 이와 상관관계가 있는 것으로 가정하였다. 우리 연구의 표본을 계산하기 위해 트롬복산 A2 대사산물의 측정에 따른 아세틸살리실산 치료에 대한 저항성 값을 사용하는 것이 가능했습니다. 따라서 양측 유의 수준 5%(α = 0.05)에서 80% 검정력을 사용하여 유사한 차이를 탐지하기 위해 각 그룹에서 82명의 환자를 모집해야 했습니다. 연구 기간 동안 환자의 20%가 감소할 수 있다는 점을 고려하여 우리는 200명의 환자(각 그룹당 100명의 환자)를 모집할 계획이었습니다.