Сравнение влияния буферной и кишечнорастворимой форм аспирина на агрегацию тромбоцитов у больных сахарным диабетом и хроническим коронарным синдромом (CASCADE)

Ацетилсалициловая кислота (АСК), покрытая кишечнорастворимой оболочкой, высвобождается медленнее и всасывается в более низких концентрациях в течение более длительного периода времени, что может привести к снижению биодоступности АСК и снижению антиагрегантного эффекта по сравнению с забуференной АСК. Пациенты с сахарным диабетом характеризуются повышенной реактивностью тромбоцитов и сниженным фармакодинамическим ответом на АСК по сравнению с лицами, не страдающими диабетом. Представляется рациональным проверить гипотезу о том, что введение забуференной АСК может быть более эффективным у пациентов с диабетом и хроническим коронарным синдромом (ХКС).

Первым шагом для проверки этой гипотезы (введение забуференной АСК может быть более эффективным у пациентов с диабетом и хроническим коронарным синдромом (ХКС)) было проведение обсервационного исследования для выявления резистентности к АСК у пациентов, уже получающих забуференную форму или форму с кишечнорастворимой оболочкой. АСА.

Обоснование и предыстория. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) эффективны для профилактики тромботических событий [1]. АСК ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого ацетилирования и инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Это предотвращает превращение тромбоцитами и эндотелием арахидоновой кислоты в простагландины и тромбоксан, активирующий тромбоциты (ТХ) [2]. Известно, что АСК вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, в первую очередь диспепсию или язвенную болезнь [3]. Кишечнорастворимые формы АСК с покрытием были разработаны для ингибирования распада препарата в желудке путем высвобождения АСК в проксимальном отделе тонкой кишки, что позволяет предположить, что это может уменьшить вредное воздействие АСК на слизистую оболочку желудка. Поскольку было показано, что АСК, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, вызывает значительно меньше незначительных бессимптомных желудочно-кишечных поражений по сравнению с простым АСК, что было измерено с помощью эндоскопии после кратковременного лечения [4]. Однако существующие доказательства того, что АСК с действительно кишечнорастворимой оболочкой уменьшает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия [5-7] или желудочно-кишечные кровотечения клинического значения [8], сомнительны. Это подтверждает, что воздействие, достаточно сильное, чтобы вызвать кровотечение, происходит из-за системного, а не местного воздействия АСК [9]. Однако имеется небольшое количество доказательств того, что энтеросолюбильное покрытие может оказывать неблагоприятное воздействие на биодоступность и антитромбоцитарные эффекты АСК, особенно у определенных групп пациентов. Деацетилирование АСК до неактивной салициловой кислоты происходит в кишечнике и печени, эффект первого прохождения через печень (пресистемный метаболизм) достаточно высок, тогда как эффект первого прохождения через слизистую оболочку тонкой кишки не определен [10]. . АСК в кишечнорастворимой форме высвобождается медленнее и всасывается в более низких концентрациях в течение более длительного периода времени, что может приводить к снижению биодоступности АСК и снижению антиагрегантного эффекта по сравнению с АСК в простой форме [11]. В исследовании Cox et al. [12] с перекрестным дизайном изучали 3 стратегии: АСК в кишечнорастворимой форме 75 мг, АСК в простой форме 75 мг и комбинацию дипиридамола 200 мг с АСК в простой форме 25 мг (комбинацию вводили два раза в день). В исследовании принял участие семьдесят один здоровый добровольец в возрасте 20-50 лет. Активность ЦОГ измеряли у всех пациентов до лечения и через 2 недели лечения. После двухнедельного периода отмывания исследование повторяли с новым препаратом для каждого участника исследования. Первичной конечной точкой было ингибирование тромбоксана А2 (TXA2) после 2 недель лечения. Неудача лечения, определяемая как ингибирование TXA2 менее 95%, была обнаружена у 0% [95% доверительный интервал (ДИ) 0–13,3%] пациентов, получавших АСК в простой форме, у 13% (95% ДИ 7,8–21,0%) у в группе пациентов с АСК в кишечнорастворимой форме и 8% (95% ДИ 1,9-27,7%) в группе комбинированного лечения. На основании этих данных исследовательская группа пришла к выводу, что пациенты, принимающие низкие дозы препаратов АСК в кишечнорастворимой форме, с меньшей вероятностью получат полную пользу от АСК. В исследовании Peace et al. [13] сравнили влияние АСК в простой форме и АСК в кишечнорастворимой форме на уровни тромбоксана B2 (TXB2) в сыворотке крови у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациенты получали АСК не менее 3 месяцев и обязательно в течение 36 часов до исследования. У 44 из 236 (19%) лиц уровни TXB2 были слишком высокими (>10 нг/мл), что свидетельствовало о недостаточном антиагрегантном эффекте. Чтобы исключить несоблюдение режима приема таблеток, 20 пациентов с повышенным уровнем TXB2 принимали таблетки под наблюдением. После этого у 10 пациентов уровень TXB2 все еще был слишком высоким. Все эти пациенты получали АСК в кишечнорастворимой форме по 75 мг. Этим пациентам был назначен АСК в простой форме в дозе 75 мг, и через 2 недели лечения у 7 из 10 (70%) наблюдался адекватный ответ (низкий уровень TXB2). Три пациента, у которых сохранялся неадекватный эффект АСК, имели средний вес 120 кг, а после увеличения дозы до 150 мг АСК в простой форме у всех троих наблюдалось адекватное снижение активности ЦОГ. Авторы пришли к выводу, что антиагрегантный эффект АСК в кишечнорастворимой форме может быть недостаточным даже после многократного регулярного приема. Это может быть связано с ухудшением всасывания, поскольку у большинства пациентов наблюдался достаточный ответ на прием АСК в простой форме. Кроме того, результаты исследования показали, что пациентам с ожирением могут потребоваться более высокие дозы АСК из-за увеличения объема распределения. Мари и др. [14] исследовали 131 стабильного пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших АСК в кишечнорастворимой оболочке в дозе 75 мг. Повышенная активность ЦОГ (TXB2>2,2 нг/мл) был обнаружен у 58 из 131 (44%) как признак неадекватного антиагрегантного эффекта. Авторы обнаружили, что неадекватное снижение активности ЦОГ достоверно связано с молодым возрастом, большим весом и перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе. Таким образом, кишечнорастворимое покрытие может снизить антиагрегантный эффект АСК, что сопряжено с риском неадекватной антитромботической профилактики. Пациенты с СД2 характеризуются повышенной реактивностью тромбоцитов и сниженным фармакодинамическим ответом на аспирин по сравнению с лицами, не страдающими диабетом [15,16]. Это объясняется множеством механизмов, участвующих в различных профилях фармакодинамического ответа на антиагрегантную терапию у пациентов с СД2. Считается, что среди них важную роль играют сокращение продолжительности жизни и увеличение скорости обновления тромбоцитов у пациентов с СД2, что приводит к усилению регенерации тромбоцитов. Были предприняты различные подходы к решению проблемы резистентности к аспирину в группе пациентов с ИБС и СД2, проводились небольшие исследования с изменением режима дозирования с обнадеживающими результатами, но крупных рандомизированных исследований, которые могли бы изменить нынешнюю ситуацию, не проводилось. упражняться. А также учитывая мнение экспертов [17] о том, что применение АСК в кишечнорастворимой форме значительно безопаснее, чем АСК в простой форме в отношении количества случаев кровотечения, не подкрепленное высоким уровнем доказательности, у пациентов со сниженной биодоступностью препарата (а именно, людям с ИМТ более 35 кг/м2 или весом более 120 кг) следует отдавать предпочтение АСК в простой форме. Исходя из этого утверждения, кажется рациональным проверить гипотезу о том, что АСК предпочтительно следует назначать в некишечной растворимой форме пациентам в группе с СД и стабильной ИБС, у которых также может быть снижена биодоступность АСК. Чаще всего для подтверждения резистентности к АСК используют определение активности ЦОГ (метаболиты TCA2 - TCEB2 в сыворотке или 11-дегидротромбоксан B2 в моче), в исследовании Gurbel [18] показана нелинейная связь между сывороточным ингибированием TCEB2 и агрегометрия. Агрегометрия была нулевой, когда ингибирование TХB2 достигало > 49%. Более того, авторы пришли к выводу: эти результаты позволяют предположить, что определение ингибирования TХB2 в сыворотке > 95% для указания уровня ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов, необходимого для оценки клинической эффективности, может быть переоценено, и это следует пересмотреть в будущих трансляционных исследованиях, которые попытаются связать клиническую эффективность ASA. эффективность до порога лабораторных измерений. Таким образом, для оценки клинической эффективности наиболее целесообразно использовать агрегометрию, что и планируется провести в настоящем исследовании.

Расчет размера выборки. Исследований, оценивающих резистентность к ацетилсалициловой кислоте при введении покрытых кишечнорастворимой оболочкой и буферных форм ацетилсалициловой кислоты пациентам с хроническим коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа, не проводилось. Таким образом, расчет размера выборки был основан на работе, опубликованной Rocca et al. [19], в которых оценивалась эффективность различных схем и доз ацетилсалициловой кислоты в кишечнорастворимых формах на уровень тромбоксана А2 у больных сахарным диабетом посредством оценки его метаболитов: сывороточного тромбоксана В2, 11-дегидротромбоксана В2 в моче. Учитывая, что оценка метаболитов тромбоксана А2 является параметром, по которому оценивают наличие резистентности к ацетилсалициловой кислоте, в некоторой степени сходным со значениями агрегометрии по тесту VerifyNow ASA и коррелирующим с ним, предполагалось, что Для расчета выборки нашего исследования удалось использовать значения резистентности к терапии ацетилсалициловой кислотой по данным определения метаболитов тромбоксана А2. Таким образом, при мощности 80% при двустороннем уровне значимости 5% (α = 0,05) нам необходимо было набрать 82 пациента в каждую группу, чтобы обнаружить схожие различия. Учитывая возможный отсев 20% пациентов в ходе исследования, мы планировали набрать 200 пациентов (по 100 пациентов в каждой группе).