Aspiriinin puskuroitujen ja enteropäällysteisten muotojen vaikutusten vertailu verihiutaleiden aggregaatioon potilailla, joilla on diabetes mellitus ja krooninen sepelvaltimotauti (CASCADE)

Enteropäällysteinen asetyylisalisyylihappo (ASA) vapautuu hitaammin ja imeytyy pienemmillä pitoisuuksilla pidemmän ajanjakson aikana, mikä voi heikentää ASA:n biologista hyötyosuutta ja heikentää verihiutaleiden estovaikutusta puskuroituun ASA:han verrattuna. Diabetes mellitusta sairastaville potilaille on ominaista lisääntynyt verihiutaleiden reaktiivisuus ja heikentynyt farmakodynaaminen vaste ASA:lle verrattuna ei-diabeettisiin henkilöihin. Vaikuttaa järkevältä testata hypoteesia, jonka mukaan puskuroidun ASA:n antaminen voisi olla tehokkaampaa potilailla, joilla on diabetes ja krooninen koronaarioireyhtymä (CCS).

Ensimmäinen askel tämän hypoteesin testaamiseksi (puskuroidun ASA:n antaminen voisi olla tehokkaampaa potilailla, joilla on diabetes ja krooninen koronaarioireyhtymä (CCS)) oli suorittaa havainnointitutkimus ASA-resistenssin havaitsemiseksi potilailla, jotka jo saavat puskuroitua tai enteropäällystettyä muotoa. ASA.

Perustelut ja tausta. Pienet asetyylisalisyylihapon (ASA) annokset estävät tehokkaasti tromboottisia tapahtumia [1]. ASA estää verihiutaleiden aggregaatiota asetyloimalla ja inaktivoimalla syklo-oksigenaasientsyymiä (COX). Tämä estää verihiutaleita ja endoteeliä muuttamasta arakidonihappoa prostaglandiineiksi ja verihiutaleita aktivoivaksi tromboksaaniksi (TX) [2]. ASA:n tiedetään aiheuttavan maha-suolikanavan sivuvaikutuksia, pääasiassa dyspepsiaa tai mahahaavat [3]. Suolistoliukoisia päällystettyjä ASA:n muotoja on kehitetty estämään lääkkeen hajoamista mahalaukussa vapauttamalla ASA:ta proksimaalisessa ohutsuolessa, mikä viittaa siihen, että tämä saattaa vähentää ASA:n haitallisia vaikutuksia mahalaukun limakalvolle. Koska enteropäällysteisen ASA:n on osoitettu aiheuttavan merkittävästi vähemmän pieniä oireettomia maha-suolikanavan leesioita verrattuna tavalliseen ASA:han, mitattuna endoskopialla lyhytaikaisen hoidon jälkeen [4]. Kuitenkin olemassa olevat todisteet siitä, että todella enteropäällysteinen ASA vähentää maha-suolikanavan sivuvaikutuksia, kuten seurauksena olevaa dyspepsiaa [5-7] tai kliinisesti merkittävää maha-suolikanavan verenvuotoa [8], on kyseenalainen. Tämä vahvistaa, että altistuminen riittävän vakavaksi aiheuttaakseen verenvuotoa johtuu ASA:n systeemisistä eikä paikallisista vaikutuksista [9]. On kuitenkin olemassa pieni määrä näyttöä siitä, että enteropinnoitteella voi olla haitallisia vaikutuksia ASA:n biologiseen hyötyosuuteen ja verihiutaleiden torjuntaan erityisesti tietyissä potilasryhmissä. ASA:n deasetylaatio inaktiiviseksi salisyylihapoksi tapahtuu suolistossa ja maksassa, ensimmäisen maksan läpikulun (presysteeminen aineenvaihdunta) vaikutus on melko korkea, kun taas ensimmäisen läpikulun vaikutusta ohutsuolen limakalvon läpi ei ole määritetty [10] . Suolistoliukoisessa muodossa oleva ASA vapautuu hitaammin ja imeytyy pienemmillä pitoisuuksilla pidemmän aikaa, mikä voi johtaa alhaisempaan ASA:n biologiseen hyötyosuuteen ja heikentyneeseen verihiutaleiden estovaikutukseen verrattuna tavallisessa muodossa olevaan ASA:han [11]. Coxin et al. [12] risteytyssuunnitelmalla tutki 3 strategiaa: ASA enteroliuoksessa 75 mg, ASA tavallisessa muodossa 75 mg ja dipyridamolin yhdistelmä 200 mg tavallisessa muodossa olevan ASA:n kanssa 25 mg (yhdistelmä annettiin kahdesti päivässä). Tutkimukseen osallistui 71 tervettä 20-50-vuotiasta vapaaehtoista. COX-aktiivisuus mitattiin kaikista ennen hoitoa ja 2 viikon hoidon jälkeen. Kahden viikon pesujakson jälkeen tutkimus toistettiin uudella lääkkeellä jokaiselle tutkimukseen osallistujalle. Ensisijainen päätetapahtuma oli tromboksaani A2:n (TXA2) esto 2 viikon hoidon jälkeen. Hoidon epäonnistuminen, joka määritellään alle 95 %:n TXA2:n estoksi, havaittiin 0 %:lla [95 % luottamusväli (CI) 0-13,3 %] potilaista, jotka saivat ASA:ta tavallisessa muodossa, 13 %:lla (95 % CI 7,8-21,0 %) potilaiden ryhmä, joilla ASA oli enteroliuoksessa, ja 8 % (95 % CI 1,9-27,7 %) yhdistelmähoitoryhmässä. Tutkimusryhmä päätteli näiden tietojen perusteella, että potilaat, jotka ottavat pieniannoksisia ASA-valmisteita enteroliuoksessa, eivät todennäköisesti saa ASA:sta täyden hyödyn. Peace et al. [13] vertaili ASA:n vaikutusta tavallisessa muodossa ja ASA:n enteroliuoksessa muodossa seerumin tromboksaani B2 (TXB2) -tasoihin potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti. Potilaita oli hoidettu ASA:lla vähintään 3 kuukautta ja välttämättä 36 tunnin sisällä ennen testiä. 44:llä 236:sta (19 %) henkilöstä TXB2-tasot olivat liian korkeat (> 10 ng/ml), mikä viittaa riittämättömään verihiutaleiden vastaiseen vaikutukseen. Pillereiden noudattamatta jättämisen poissulkemiseksi 20 potilasta, joilla oli kohonnut TXB2-taso, otti tarkkailun kohteena olevat pillerit. Myöhemmin 10 potilaalla TXB2-tasot olivat edelleen liian korkeat. Kaikki nämä potilaat saivat ASA:ta enteroliuoksessa 75 mg. Nämä potilaat vaihdettiin ASA:han tavallisessa muodossa 75 mg:n annoksella, ja 2 viikon hoidon jälkeen 7:llä 10:stä (70 %) oli riittävä vaste (matala TXB2-taso). Kolmella potilaalla, joilla ASA:n riittämätön vaikutus säilyi, keskimääräinen paino oli 120 kg, ja sen jälkeen, kun annos nostettiin 150 mg:aan ASA:ta yksinkertaisessa muodossa, kaikilla kolmella COX-aktiivisuus väheni riittävästi. Kirjoittajat päättelivät, että ASA:n verihiutaleiden vastainen vaikutus enteroliuoksessa voi olla riittämätön jopa useiden säännöllisten annosten jälkeen. Tämä voi johtua huonommasta imeytymisestä, koska useimmilla potilailla oli riittävä vaste ASA:n ottamiseen tavallisessa muodossa. Lisäksi tutkimuksen tulokset osoittivat, että suurempia ASA-annoksia voidaan tarvita lihavilla potilailla lisääntyneen jakautumistilavuuden vuoksi. Maree et ai. [14] tutki 131 vakaata sydän- ja verisuonisairautta sairastavaa potilasta, jotka saivat 75 mg:n ASA:ta enteroliuoksessa. Kohonnut COX-aktiivisuus (TXB2>2.2 ng/ml) havaittiin 58:ssa 131:stä (44 %) merkkinä riittämättömästä verihiutaleiden vastaisesta vaikutuksesta. Kirjoittajat havaitsivat, että riittämätön COX-aktiivisuuden väheneminen liittyi merkittävästi nuoreen ikään, korkeaan painoon ja aikaisempaan sydäninfarktiin. Siten enteropinnoite voi heikentää ASA:n verihiutaleiden vastaista vaikutusta, johon liittyy riittämättömän antitromboottisen ennaltaehkäisyn riski. DM2-potilaille on ominaista lisääntynyt verihiutaleiden reaktiivisuus ja heikentynyt farmakodynaaminen vaste aspiriinille verrattuna ei-diabeettisiin henkilöihin [15,16]. Tämän on katsottu johtuvan useista mekanismeista, jotka liittyvät DM2-potilaiden verihiutaleiden vastaisen hoidon farmakodynaamisen vasteen erilaisiin profiileihin. Näistä lyhennetyllä eliniällä ja lisääntyneellä verihiutaleiden vaihtuvuusnopeudella DM2-potilailla, mikä johtaa parantuneeseen verihiutaleiden regeneraatioon, uskotaan olevan tärkeä rooli. Erilaisia ​​lähestymistapoja on yritetty käsitellä aspiriiniresistenssin ongelmaa CAD- ja DM2-potilaiden ryhmässä, pieniä tutkimuksia on tehty annostusohjelman muutoksilla rohkaisevin tuloksin, mutta suuria satunnaistettuja tutkimuksia, jotka voisivat muuttaa nykyistä tilannetta, ei ole tehty. harjoitella. Ja kun otetaan huomioon myös asiantuntijalausunto [17], jonka mukaan ASA:n käyttö enteroliuoksessa on huomattavasti turvallisempaa kuin tavallisessa muodossa olevan ASA:n käyttö suhteessa verenvuototapahtumien määrään, ei tueta korkeaa näyttöä, potilailla, joilla on alentunut lääkkeen hyötyosuus. (eli ihmisten, joiden BMI on yli 35 kg/m2 tai joiden paino on yli 120 kg) tulisi suosia ASA:ta tavallisessa muodossa. Tämän väitteen perusteella näyttää järkevältä testata hypoteesia, jonka mukaan ASA:ta tulisi mieluiten antaa ei-intestinaaliseen liukenemattomaan muotoon potilaille, jotka ovat DM- ja stabiileja sepelvaltimotautia sairastavia potilaita, joilla voi myös olla alentunut ASA:n hyötyosuus. Useimmiten ASA-resistenssin vahvistamiseen käytetään COX-aktiivisuuden määritystä (metaboliitit TCA2 - TCEB2 seerumista tai 11-dehydrotromboksaani B2 virtsassa). Gurbelin tutkimuksessa [18] osoitti ei-lineaarisen suhteen seerumin TCEB2-estämisen ja aggregometria. Aggregometria oli nolla, kun TХB2:n esto saavutti > 49 %. Lisäksi kirjoittajat päättelivät: nämä tulokset viittaavat siihen, että seerumin TХB2:n eston määrittäminen > 95 % osoittamaan kliinisen tehokkuuden arvioimiseen vaadittavaa verihiutaleiden COX-1:n eston tasoa voidaan yliarvioida, ja tätä tulisi harkita uudelleen tulevissa translaatiotutkimuksissa, joissa yritetään yhdistää ASA:n kliininen vaikutus. tehokkuus laboratoriomittausten kynnykseen asti. Siksi on tarkoituksenmukaisinta käyttää aggregometriaa kliinisen tehon arvioimiseen, mikä on se, mitä tässä tutkimuksessa on tarkoitus tehdä.

Otoskoon laskeminen. Ei ole olemassa tutkimuksia, joissa arvioitaisiin asetyylisalisyylihapporesistenssiä, kun enteropäällysteisiä ja puskuroituja asetyylisalisyylihappomuotoja annetaan potilaille, joilla on krooninen sepelvaltimotauti ja tyypin 2 diabetes mellitus. Siksi otoskoon laskenta perustui Roccan et al. [19], jossa eri hoito-ohjelmien ja asetyylisalisyylihapon annosten tehoa enteropäällysteisissä formulaatioissa tromboksaani A2 -tasoihin arvioitiin diabetes mellitusta sairastavilla potilailla arvioimalla sen metaboliitteja: seerumin tromboksaani B2, 11-dehydrotromboksaani B2 virtsassa. Ottaen huomioon, että tromboksaani A2-metaboliittien arviointi on parametri, jolla arvioidaan asetyylisalisyylihapporesistenssin olemassaolo, joka on jossain määrin samanlainen kuin VerifyNow ASA -testin aggregometrian arvot ja korreloi sen kanssa, oletettiin, että oli mahdollista käyttää asetyylisalisyylihappohoidolle vastustuskykyarvoja tromboksaani A2-metaboliittien määrityksen mukaisesti laskettaessa näyte tutkimuksestamme. Siten 80 % teholla kaksipuolisella merkitsevyystasolla 5 % (α = 0,05), meidän piti rekrytoida 82 potilasta jokaiseen ryhmään samanlaisten erojen havaitsemiseksi. Ottaen huomioon 20 %:n potilaiden mahdollinen poistuminen tutkimuksen aikana, suunnittelimme rekrytoivamme 200 potilasta (100 potilasta kussakin ryhmässä).