Comparação dos efeitos das formas tamponadas e com revestimento entérico de aspirina na agregação plaquetária em pacientes com diabetes mellitus e síndrome coronariana crônica (CASCADE)

O ácido acetilsalicílico (AAS) com revestimento entérico é liberado mais lentamente e absorvido em concentrações mais baixas durante um longo período de tempo, o que pode resultar em menor biodisponibilidade do AAS e efeito antiplaquetário reduzido em comparação com o AAS tamponado. Pacientes com diabetes mellitus são caracterizados por aumento da reatividade plaquetária e redução da resposta farmacodinâmica ao AAS em comparação com indivíduos não diabéticos. Parece racional testar a hipótese de que a administração de AAS tamponado poderia ser mais eficaz em pacientes com diabetes e síndrome coronariana crônica (SCC).

O primeiro passo para testar esta hipótese (a administração de AAS tamponado poderia ser mais eficaz em pacientes com diabetes e síndrome coronariana crônica (SCC)) foi realizar um estudo observacional para detectar resistência ao AAS em pacientes que já recebiam uma forma tamponada ou com revestimento entérico de ASA.

Justificativa e antecedentes. Doses baixas de ácido acetilsalicílico (AAS) são eficazes na prevenção de eventos trombóticos [1]. O AAS inibe a agregação plaquetária por acetilação irreversível e inativação da enzima ciclooxigenase (COX). Isso evita que as plaquetas e o endotélio convertam o ácido araquidônico em prostaglandinas e tromboxano ativador de plaquetas (TX) [2]. O AAS é conhecido por causar efeitos colaterais gastrointestinais, principalmente dispepsia ou úlcera péptica [3]. Formas revestidas de AAS solúveis no intestino foram desenvolvidas para inibir a degradação da droga no estômago, liberando AAS no intestino delgado proximal, sugerindo que isso pode reduzir os efeitos nocivos do AAS na mucosa gástrica. Uma vez que o AAS com revestimento entérico demonstrou causar significativamente menos lesões gastrointestinais assintomáticas menores em comparação com o AAS simples, conforme medido por endoscopia após tratamento de curto prazo [4]. No entanto, a evidência existente de que um AAS com revestimento verdadeiramente entérico reduz os efeitos colaterais gastrointestinais, como dispepsia resultante [5-7] ou sangramento gastrointestinal de significado clínico [8], é questionável. Isto confirma que exposições graves o suficiente para causar sangramento ocorrem devido aos efeitos sistêmicos e não locais do AAS [9]. No entanto, há poucas evidências de que o revestimento entérico possa ter efeitos adversos na biodisponibilidade e nos efeitos antiplaquetários do AAS, especialmente em certos grupos de pacientes. A desacetilação do AAS em ácido salicílico inativo ocorre no intestino e no fígado, o efeito da primeira passagem pelo fígado (metabolismo pré-sistêmico) é bastante alto, enquanto o efeito da primeira passagem pela mucosa do intestino delgado não foi determinado [10] . O AAS na forma solúvel entérica é liberado mais lentamente e absorvido em concentrações mais baixas por um longo período de tempo, o que pode resultar em menor biodisponibilidade do AAS e efeito antiplaquetário reduzido em comparação ao AAS na forma simples [11]. No estudo de Cox et al. [12] com desenho cruzado estudaram 3 estratégias: AAS na forma solúvel entérica 75 mg, AAS na forma simples 75 mg e a combinação de dipiridamol 200 mg com AAS na forma simples 25 mg (a combinação foi administrada duas vezes ao dia). Setenta e um voluntários saudáveis ​​com idades entre 20 e 50 anos participaram do estudo. A atividade da COX foi medida antes do tratamento e após 2 semanas de tratamento. Após um período de eliminação de 2 semanas, o estudo foi repetido com um novo medicamento para cada participante do estudo. O endpoint primário foi a inibição do tromboxano A2 (TXA2) após 2 semanas de tratamento. A falha do tratamento, definida como inibição do TXA2 inferior a 95%, foi encontrada em 0% [intervalo de confiança (IC) de 95% 0-13,3%] dos pacientes que receberam AAS na forma simples, 13% (IC 95% 7,8-21,0%) em no grupo de pacientes com AAS na forma entérica solúvel e 8% (IC 95% 1,9-27,7%) no grupo de tratamento combinado. A equipe do estudo concluiu a partir desses dados que os pacientes que tomam preparações de AAS em baixas doses na forma entérica solúvel têm menos probabilidade de receber todos os benefícios do AAS. Em um estudo de Peace et al. [13] compararam o efeito do AAS na forma simples e do AAS na forma solúvel entérica nos níveis séricos de tromboxano B2 (TXB2) em pacientes com doença cardiovascular. Os pacientes foram tratados com AAS por pelo menos 3 meses e necessariamente nas 36 horas anteriores ao exame. Em 44 dos 236 (19%) indivíduos, os níveis de TXB2 estavam muito elevados (>10 ng/mL), indicando um efeito antiplaquetário insuficiente. Para descartar o não cumprimento da pílula, 20 pacientes com níveis elevados de TXB2 tomaram as pílulas sob observação. Posteriormente, 10 pacientes ainda apresentavam níveis de TXB2 muito altos. Todos esses pacientes estavam recebendo AAS na forma entérica solúvel de 75 mg. Esses pacientes foram alterados para AAS na forma simples na dose de 75 mg e após 2 semanas de tratamento, 7 de 10 (70%) tiveram uma resposta adequada (nível baixo de TXB2). Os três pacientes que permaneceram com efeito inadequado do AAS tinham peso médio de 120 kg e, após o aumento da dose para 150 mg de AAS na forma simples, todos os três tiveram redução adequada da atividade da COX. Os autores concluíram que o efeito antiplaquetário do AAS na forma entérica solúvel pode ser insuficiente mesmo após múltiplas doses regulares. Isto pode ser devido a uma pior absorção, uma vez que a maioria dos pacientes teve uma resposta suficiente ao tomar AAS puro. Além disso, os resultados do estudo mostraram que doses mais elevadas de AAS podem ser necessárias em pacientes obesos devido ao aumento do volume de distribuição. Maree et al. [14] estudaram 131 pacientes estáveis ​​com doença cardiovascular que receberam AAS em forma entérica solúvel na dose de 75 mg. Atividade COX elevada (TXB2>2,2 ng/mL) foi encontrado em 58 de 131 (44%) como um sinal de efeito antiplaquetário inadequado. Os autores descobriram que a redução inadequada da atividade da COX estava significativamente associada à idade jovem, ao peso elevado e ao infarto do miocárdio prévio. Assim, o revestimento entérico pode reduzir o efeito antiplaquetário do AAS, o que acarreta risco de profilaxia antitrombótica inadequada. Pacientes com DM2 são caracterizados por aumento da reatividade plaquetária e redução da resposta farmacodinâmica à aspirina em comparação com indivíduos não diabéticos [15,16]. Isto tem sido atribuído a múltiplos mecanismos envolvidos nos diferentes perfis de resposta farmacodinâmica à terapia antiplaquetária em pacientes com DM2. Entre eles, acredita-se que a redução da expectativa de vida e o aumento da taxa de renovação plaquetária em pacientes com DM2, resultando em maior regeneração plaquetária, desempenhem um papel importante. Várias abordagens foram tentadas para resolver o problema da resistência à aspirina em um grupo de pacientes com DAC e DM2, houve pequenos estudos com mudança no regime posológico com resultados encorajadores, mas não houve grandes ensaios randomizados que pudessem mudar o atual prática. E também considerando a opinião de especialistas [17] de que o uso do AAS na forma entérica solúvel é significativamente mais seguro que o AAS na forma simples em relação ao número de eventos hemorrágicos não é respaldado por altos níveis de evidência, pacientes com biodisponibilidade reduzida do medicamento (nomeadamente, pessoas com IMC superior a 35 kg/m2 ou peso superior a 120 kg) devem preferir o AAS puro. A partir desta afirmação, parece racional testar a hipótese de que o AAS deve ser preferencialmente administrado em uma forma solúvel não intestinal a pacientes do grupo DM e CC estável, que também podem ter biodisponibilidade reduzida ao AAS. Na maioria das vezes, a determinação da atividade da COX (metabólitos de TCA2 - TCEB2 no soro ou 11-desidrotromboxano B2 na urina) é usada para confirmar a resistência ao AAS, no estudo de Gurbel [18] mostrou uma relação não linear entre a inibição sérica de TCEB2 e agregometria. A agregometria foi nula quando a inibição do TХB2 atingiu> 49%. Além disso, os autores concluíram: esses resultados sugerem que a definição de inibição sérica de TХB2> 95% para indicar o nível de inibição plaquetária da COX-1 necessária para avaliar a eficácia clínica pode ser superestimada e isso deve ser reconsiderado em futuros estudos translacionais que tentem relacionar a ASA clínica eficácia até um limite de medições laboratoriais. Assim, é mais apropriado utilizar a agregometria para avaliar a eficácia clínica, que é o que está planejado para ser realizado neste estudo.

Cálculo do tamanho da amostra. Não há estudos que avaliem a resistência ao ácido acetilsalicílico quando formas de ácido acetilsalicílico com revestimento entérico e tamponadas são administradas em pacientes com síndrome coronariana crônica e diabetes mellitus tipo 2. Portanto, o cálculo do tamanho amostral foi baseado no trabalho publicado por Rocca et al. [19], em que a eficácia de diferentes regimes e doses de ácido acetilsalicílico em formulações com revestimento entérico nos níveis de tromboxano A2 foi avaliada em pacientes com diabetes mellitus através da avaliação de seus metabólitos: tromboxano B2 sérico, 11-desidrotromboxano B2 na urina. Tendo em conta que a avaliação dos metabolitos do tromboxano A2 é um parâmetro pelo qual se avalia a presença de resistência ao ácido acetilsalicílico, em certa medida semelhante aos valores da agregometria segundo o teste VerifyNow ASA e correlacionando-se com este, assumiu-se que foi possível utilizar os valores de resistência à terapia com ácido acetilsalicílico de acordo com a determinação dos metabólitos do tromboxano A2 para calcular a amostra do nosso estudo. Assim, com poder de 80% e nível de significância bilateral de 5% (α = 0,05), precisávamos recrutar 82 pacientes em cada grupo para detectar diferenças semelhantes. Dado o possível desgaste de 20% dos pacientes durante o estudo, planejamos recrutar 200 pacientes (100 pacientes em cada grupo).