Srovnání účinků pufrovaných a enterosolventních forem aspirinu na agregaci krevních destiček u pacientů s diabetem mellitus a chronickým koronárním syndromem (CASCADE)

Entericky potažená kyselina acetylsalicylová (ASA) se uvolňuje pomaleji a vstřebává se v nižších koncentracích po delší dobu, což může mít za následek nižší biologickou dostupnost ASA a snížený protidestičkový účinek ve srovnání s pufrovanou ASA. Pacienti s diabetes mellitus se ve srovnání s nediabetickými jedinci vyznačují zvýšenou reaktivitou krevních destiček a sníženou farmakodynamickou odpovědí na ASA. Zdá se racionální testovat hypotézu, že podávání pufrované ASA by mohlo být účinnější u pacientů s diabetem a chronickým koronárním syndromem (CCS).

Prvním krokem k ověření této hypotézy (podávání pufrované ASA by mohlo být účinnější u pacientů s diabetem a chronickým koronárním syndromem (CCS)) bylo provedení observační studie ke zjištění rezistence na ASA u pacientů, kteří již užívali pufrovanou nebo enterosolventní formu ASA.

Odůvodnění a pozadí. Nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (ASA) jsou účinné v prevenci trombotických příhod [1]. ASA inhibuje agregaci krevních destiček ireverzibilní acetylací a inaktivací enzymu cyklooxygenázy (COX). To zabraňuje trombocytům a endotelu přeměnit kyselinu arachidonovou na prostaglandiny a tromboxan aktivující destičky (TX) [2]. Je známo, že ASA způsobuje gastrointestinální nežádoucí účinky, především dyspepsii nebo peptický vřed [3]. Ve střevě rozpustné potažené formy ASA byly vyvinuty pro inhibici rozpadu léku v žaludku uvolňováním ASA v proximálním tenkém střevě, což naznačuje, že to může snížit škodlivé účinky ASA na žaludeční sliznici. Protože bylo prokázáno, že enterosolventní ASA způsobuje významně méně menších asymptomatických gastrointestinálních lézí ve srovnání s prostou ASA, jak bylo změřeno endoskopií po krátkodobé léčbě [4]. Existující důkazy, že skutečně enterosolventní ASA snižuje gastrointestinální vedlejší účinky, jako je výsledná dyspepsie [5–7] nebo gastrointestinální krvácení klinického významu [8], jsou však sporné. To potvrzuje, že k expozicím, které jsou dostatečně závažné, aby způsobily krvácení, dochází spíše v důsledku systémových než lokálních účinků ASA [9]. Existuje však malé množství důkazů, že enterosolventní povlak může mít nepříznivé účinky na biologickou dostupnost a protidestičkové účinky ASA, zejména u určitých skupin pacientů. Ve střevě a játrech dochází k deacetylaci ASA na neaktivní kyselinu salicylovou, efekt prvního průchodu játry (presystémový metabolismus) je poměrně vysoký, zatímco efekt prvního průchodu sliznicí tenkého střeva nebyl stanoven [10] . ASA v enterosolventní formě se uvolňuje pomaleji a vstřebává se v nižších koncentracích po delší dobu, což může mít za následek nižší biologickou dostupnost ASA a snížený protidestičkový účinek ve srovnání s ASA v prosté formě [11]. Ve studii Coxe et al. [12] s crossover designem studovali 3 strategie: ASA v enterické rozpustné formě 75 mg, ASA v čisté formě 75 mg a kombinaci dipyridamolu 200 mg s ASA v čisté formě 25 mg (kombinace byla podávána dvakrát denně). Studie se zúčastnilo 71 zdravých dobrovolníků ve věku 20-50 let. Aktivita COX byla měřena u všech před léčbou a po 2 týdnech léčby. Po 2 týdnech vymývací periody byla studie opakována s novým lékem pro každého účastníka studie. Primárním cílovým parametrem byla inhibice tromboxanu A2 (TXA2) po 2 týdnech léčby. Selhání léčby, definované jako inhibice TXA2 menší než 95 %, bylo zjištěno u 0 % [95% interval spolehlivosti (CI) 0-13,3 %] pacientů užívajících ASA v čisté formě, 13 % (95% CI 7,8-21,0 %) v skupina pacientů s ASA v enterosolventní formě a 8 % (95% CI 1,9-27,7 %) ve skupině s kombinovanou léčbou. Studijní tým na základě těchto údajů dospěl k závěru, že u pacientů, kteří užívají přípravky s nízkou dávkou ASA v enterosolventní rozpustné formě, je méně pravděpodobné, že dostanou plný přínos ASA. Ve studii Peace et al. [13] porovnávali účinek ASA v prosté formě a ASA v enterosolventní formě na sérové ​​hladiny tromboxanu B2 (TXB2) u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Pacienti byli léčeni ASA alespoň 3 měsíce a nezbytně do 36 hodin před testem. U 44 z 236 (19 %) jedinců byly hladiny TXB2 příliš vysoké (>10 ng/ml), což ukazuje na nedostatečný protidestičkový účinek. Aby se vyloučila nedodržování pilulky, 20 pacientů se zvýšenými hladinami TXB2 užívalo pilulky na pozorování. Poté mělo 10 pacientů stále příliš vysoké hladiny TXB2. Všichni tito pacienti dostávali ASA v enterické rozpustné formě 75 mg. Tito pacienti byli změněni na ASA v čisté formě v dávce 75 mg a po 2 týdnech léčby mělo 7 z 10 (70 %) adekvátní odpověď (nízká hladina TXB2). Tři pacienti, u kterých zůstal neadekvátní účinek ASA, měli průměrnou hmotnost 120 kg a po zvýšení dávky na 150 mg ASA v jednoduché formě měli všichni tři adekvátní snížení aktivity COX. Autoři dospěli k závěru, že protidestičkový účinek ASA v enterosolventní formě může být nedostatečný i po opakovaných pravidelných dávkách. To může být způsobeno horší absorpcí, protože většina pacientů měla dostatečnou odpověď na užívání ASA v čisté formě. Výsledky studie navíc ukázaly, že u obézních pacientů mohou být vyžadovány vyšší dávky ASA kvůli zvýšenému distribučnímu objemu. Maree a kol. [14] studovali 131 stabilních pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, kteří dostávali ASA v enterickém rozpustném obalu v dávce 75 mg. Zvýšená aktivita COX (TXB2>2,2 ng/ml) byl nalezen u 58 ze 131 (44 %) jako známka nedostatečného protidestičkového účinku. Autoři zjistili, že neadekvátní snížení aktivity COX bylo významně spojeno s nízkým věkem, vysokou hmotností a předchozím infarktem myokardu. Enterosolventní potah tedy může snížit protidestičkový účinek ASA, což s sebou nese riziko nedostatečné antitrombotické profylaxe. Pacienti s DM2 se ve srovnání s nediabetickými jedinci vyznačují zvýšenou reaktivitou trombocytů a sníženou farmakodynamickou odpovědí na aspirin [15,16]. To bylo přičítáno mnoha mechanismům, které se podílejí na různých profilech farmakodynamické odpovědi na protidestičkovou léčbu u pacientů s DM2. Mezi nimi se předpokládá, že důležitou roli hraje zkrácená životnost a zvýšená rychlost obratu krevních destiček u pacientů s DM2, což vede ke zvýšené regeneraci krevních destiček. Byly zkoušeny různé přístupy k řešení problému aspirinové rezistence u skupiny pacientů s ICHS a DM2, byly provedeny malé studie se změnou dávkovacího režimu s povzbudivými výsledky, ale nebyly provedeny žádné velké randomizované studie, které by mohly změnit stávající praxe. A také s ohledem na odborný názor [17], že použití ASA v enterosolventní formě je ve vztahu k počtu krvácivých příhod výrazně bezpečnější než ASA v prosté formě, není podloženo vysokou úrovní důkazů, pacienti se sníženou biologickou dostupností léku (konkrétně lidé s BMI vyšším než 35 kg/m2 nebo hmotností vyšší než 120 kg) by měli preferovat ASA v prosté formě. Z tohoto tvrzení se zdá racionální testovat hypotézu, že ASA by měla být přednostně podávána v nestřevní rozpustné formě pacientům ve skupině DM a stabilní CHD, kteří mohou mít také sníženou biologickou dostupnost ASA. Nejčastěji se k potvrzení rezistence na ASA používá stanovení aktivity COX (metabolity TCA2 - TCEB2 v séru nebo 11-dehydrotromboxan B2 v moči), ve studii Gurbela [18] byl prokázán nelineární vztah mezi sérovou inhibicí TCEB2 a agregometrie. Agregometrie byla nulová, když inhibice TХB2 dosáhla > 49 %. Autoři dále došli k závěru, že tyto výsledky naznačují, že definování inhibice TХB2 v séru > 95 % pro indikaci úrovně inhibice COX-1 krevních destiček potřebné k posouzení klinické účinnosti může být nadhodnoceno a toto by mělo být přehodnoceno v budoucích translačních studiích, které se pokoušejí spojit klinickou ASA účinnost na práh laboratorních měření. K hodnocení klinické účinnosti je tedy nejvhodnější použít agregometrii, což je plánováno provedení v této studii.

Výpočet velikosti vzorku. Neexistují žádné studie hodnotící rezistenci na kyselinu acetylsalicylovou při podávání enterosolventních a pufrovaných forem kyseliny acetylsalicylové pacientům s chronickým koronárním syndromem a diabetes mellitus 2. typu. Proto byl výpočet velikosti vzorku založen na práci publikované Rocca et al. [19], ve které byla u pacientů s diabetes mellitus hodnocena účinnost různých režimů a dávek kyseliny acetylsalicylové v enterosolventních formulacích na hladiny tromboxanu A2 prostřednictvím hodnocení jeho metabolitů: sérového tromboxanu B2, 11-dehydrotromboxanu B2 v moči. S přihlédnutím k tomu, že hodnocení metabolitů tromboxanu A2 je parametrem, kterým se posuzuje přítomnost rezistence na kyselinu acetylsalicylovou, do určité míry obdobně hodnotám agregometrie podle testu VerifyNow ASA a korelujícím s ním, se předpokládalo, že bylo možné použít hodnoty rezistence na léčbu kyselinou acetylsalicylovou podle stanovení metabolitů tromboxanu A2 pro výpočet vzorku naší studie. S 80% silou na hladině oboustranné významnosti 5% (α = 0,05) jsme tedy potřebovali získat 82 pacientů v každé skupině, abychom detekovali podobné rozdíly. Vzhledem k možnému úbytku 20 % pacientů během studie jsme plánovali přijmout 200 pacientů (100 pacientů v každé skupině).