Comparación de los efectos de las formas de aspirina tamponada y con cubierta entérica sobre la agregación plaquetaria en pacientes con diabetes mellitus y síndrome coronario crónico (CASCADE)

El ácido acetilsalicílico (AAS) con cubierta entérica se libera más lentamente y se absorbe en concentraciones más bajas durante un período de tiempo más largo, lo que puede resultar en una menor biodisponibilidad del ASA y un efecto antiplaquetario reducido en comparación con el AAS tamponado. Los pacientes con diabetes mellitus se caracterizan por una mayor reactividad plaquetaria y una respuesta farmacodinámica reducida al AAS en comparación con los individuos no diabéticos. Parece racional probar la hipótesis de que la administración de AAS tamponado podría ser más eficaz en pacientes con diabetes y síndrome coronario crónico (SCC).

El primer paso para probar esta hipótesis (la administración de AAS tamponado podría ser más eficaz en pacientes con diabetes y síndrome coronario crónico (SCC)) fue realizar un estudio observacional para detectar resistencia al AAS en pacientes que ya recibían una forma de AAS tamponada o con cubierta entérica. ASA.

Justificación y antecedentes. Dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) son eficaces para la prevención de eventos trombóticos [1]. El AAS inhibe la agregación plaquetaria mediante acetilación irreversible e inactivación de la enzima ciclooxigenasa (COX). Esto evita que las plaquetas y el endotelio conviertan el ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxano activador de plaquetas (TX) [2]. Se sabe que el AAS causa efectos secundarios gastrointestinales, principalmente dispepsia o úlcera péptica [3]. Se han desarrollado formas recubiertas de AAS solubles en el intestino para inhibir la descomposición del fármaco en el estómago mediante la liberación de AAS en el intestino delgado proximal, lo que sugiere que esto puede reducir los efectos nocivos del AAS en la mucosa gástrica. Dado que se ha demostrado que el AAS con cubierta entérica causa significativamente menos lesiones gastrointestinales asintomáticas menores en comparación con el AAS simple, medido mediante endoscopia después de un tratamiento a corto plazo [4]. Sin embargo, la evidencia existente de que un AAS verdaderamente con cubierta entérica reduce los efectos secundarios gastrointestinales, como la dispepsia resultante [5-7] o el sangrado gastrointestinal de importancia clínica [8], es cuestionable. Esto confirma que las exposiciones lo suficientemente graves como para causar hemorragia se deben a efectos sistémicos más que locales del AAS [9]. Sin embargo, existe una pequeña cantidad de evidencia de que el recubrimiento entérico puede tener efectos adversos sobre la biodisponibilidad y los efectos antiplaquetarios del AAS, especialmente en ciertos grupos de pacientes. La desacetilación de AAS a ácido salicílico inactivo ocurre en el intestino y el hígado, el efecto del primer paso a través del hígado (metabolismo presistémico) es bastante alto, mientras que el efecto del primer paso a través de la mucosa del intestino delgado no se ha determinado [10] . El AAS en forma soluble entérica se libera más lentamente y se absorbe en concentraciones más bajas durante un período de tiempo más largo, lo que puede resultar en una menor biodisponibilidad de ASA y un efecto antiplaquetario reducido en comparación con el AAS en forma simple [11]. En el estudio de Cox et al. [12] con un diseño cruzado estudiaron 3 estrategias: AAS en forma entérica soluble 75 mg, AAS en forma simple 75 mg y la combinación de dipiridamol 200 mg con AAS en forma simple 25 mg (la combinación se administró dos veces al día). En el estudio participaron setenta y un voluntarios sanos de entre 20 y 50 años. La actividad de COX se midió en todos antes del tratamiento y después de 2 semanas de tratamiento. Después de un período de lavado de 2 semanas, el estudio se repitió con un nuevo fármaco para cada participante del estudio. El criterio de valoración principal fue la inhibición del tromboxano A2 (TXA2) después de 2 semanas de tratamiento. El fracaso del tratamiento, definido como una inhibición de TXA2 inferior al 95%, se encontró en el 0% [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0-13,3%] de los pacientes que recibieron AAS en forma simple, el 13% (IC del 95%: 7,8-21,0%) en el grupo de pacientes con AAS en forma entérica soluble, y el 8% (IC 95% 1,9-27,7%) en el grupo de tratamiento combinado. El equipo del estudio concluyó a partir de estos datos que los pacientes que toman preparaciones de AAS en dosis bajas en forma entérica soluble tienen menos probabilidades de recibir el beneficio completo del AAS. En un estudio de Paz et al. [13] compararon el efecto del AAS en forma simple y del AAS en forma entérica soluble sobre los niveles séricos de tromboxano B2 (TXB2) en pacientes con enfermedad cardiovascular. Los pacientes habían sido tratados con AAS durante al menos 3 meses y necesariamente dentro de las 36 horas previas a la prueba. En 44 de 236 (19%) individuos, los niveles de TXB2 eran demasiado altos (>10 ng/ml), lo que indica un efecto antiplaquetario insuficiente. Para descartar el incumplimiento de las pastillas, 20 pacientes con niveles elevados de TXB2 tomaron las pastillas bajo observación. Posteriormente, 10 pacientes todavía tenían niveles de TXB2 demasiado altos. Todos estos pacientes estaban recibiendo AAS en forma entérica soluble de 75 mg. Estos pacientes fueron cambiados a AAS en forma simple a una dosis de 75 mg y después de 2 semanas de tratamiento, 7 de 10 (70%) tuvieron una respuesta adecuada (nivel bajo de TXB2). Los tres pacientes en los que persistió un efecto inadecuado del AAS tenían un peso promedio de 120 kg, y después de aumentar la dosis a 150 mg de AAS en forma simple, los tres tuvieron una reducción adecuada en la actividad de la COX. Los autores concluyeron que el efecto antiplaquetario del AAS en forma entérica soluble puede ser insuficiente incluso después de múltiples dosis regulares. Esto puede deberse a una peor absorción, ya que la mayoría de los pacientes tuvieron una respuesta suficiente al tomar AAS en forma natural. Además, los resultados del estudio mostraron que pueden ser necesarias dosis más altas de AAS en pacientes obesos debido al mayor volumen de distribución. Maree et al. [14] estudiaron a 131 pacientes estables con enfermedad cardiovascular que recibieron AAS en una cubierta entérica soluble en una dosis de 75 mg. Actividad elevada de COX (TXB2>2.2 ng/mL) se encontró en 58 de 131 (44%) como un signo de efecto antiplaquetario inadecuado. Los autores encontraron que una reducción inadecuada de la actividad de la COX se asociaba significativamente con la edad joven, el peso elevado y el infarto de miocardio previo. Por tanto, el recubrimiento entérico puede reducir el efecto antiplaquetario del AAS, lo que conlleva el riesgo de una profilaxis antitrombótica inadecuada. Los pacientes con DM2 se caracterizan por una mayor reactividad plaquetaria y una respuesta farmacodinámica reducida a la aspirina en comparación con personas no diabéticas [15,16]. Esto se ha atribuido a múltiples mecanismos que intervienen en los diferentes perfiles de respuesta farmacodinámica al tratamiento antiplaquetario en pacientes con DM2. Entre ellos, se cree que desempeñan un papel importante la reducción de la esperanza de vida y el aumento de la tasa de recambio plaquetario en pacientes con DM2, lo que da como resultado una mayor regeneración plaquetaria. Se han intentado varios enfoques para abordar el problema de la resistencia a la aspirina en un grupo de pacientes con CAD y DM2, se han realizado pequeños estudios con un cambio en el régimen de dosificación con resultados alentadores, pero no se han realizado grandes ensayos aleatorios que puedan cambiar la situación actual. práctica. Y también teniendo en cuenta la opinión de los expertos [17] de que el uso de AAS en forma entérica soluble es significativamente más seguro que el AAS en forma simple en relación con el número de eventos hemorrágicos no está respaldado por altos niveles de evidencia, los pacientes con biodisponibilidad reducida del fármaco (es decir, las personas con un IMC superior a 35 kg/m2 o un peso superior a 120 kg) deberían preferir el AAS en forma natural. A partir de esta afirmación, parece racional probar la hipótesis de que el AAS debería administrarse preferentemente en una forma soluble no intestinal a pacientes en el grupo de DM y enfermedad coronaria estable, que también pueden tener una biodisponibilidad reducida del AAS. Muy a menudo, la determinación de la actividad de la COX (metabolitos de TCA2 - TCEB2 en suero o 11-deshidrotromboxano B2 en orina) se utiliza para confirmar la resistencia al AAS; en el estudio de Gurbel [18] se demostró una relación no lineal entre la inhibición de TCEB2 en suero y agregagometría. La agregagometría fue nula cuando la inhibición de TХB2 alcanzó > 49%. Además, los autores concluyeron: estos resultados sugieren que la definición de inhibición sérica de TХB2 > 95% para indicar el nivel de inhibición plaquetaria de COX-1 requerido para evaluar la eficacia clínica puede estar sobreestimada y esto debería reconsiderarse en futuros estudios traslacionales que intenten relacionar la clínica de ASA. eficacia hasta un umbral de mediciones de laboratorio. Por tanto, lo más apropiado es utilizar agregometría para evaluar la eficacia clínica, que es lo que se planea realizar en este estudio.

Cálculo del tamaño de la muestra. No existen estudios que evalúen la resistencia al ácido acetilsalicílico cuando se administran formas tamponadas y con cubierta entérica de ácido acetilsalicílico en pacientes con síndrome coronario crónico y diabetes mellitus tipo 2. Por tanto, el cálculo del tamaño de la muestra se basó en el trabajo publicado por Rocca et al. [19], en el que se evaluó la eficacia de diferentes regímenes y dosis de ácido acetilsalicílico en formulaciones con recubrimiento entérico sobre los niveles de tromboxano A2 en pacientes con diabetes mellitus mediante la evaluación de sus metabolitos: tromboxano B2 sérico, 11-dehidrotromboxano B2 en orina. Teniendo en cuenta que la evaluación de los metabolitos del tromboxano A2 es un parámetro mediante el cual se evalúa la presencia de resistencia al ácido acetilsalicílico, en cierta medida similar a los valores de agregación según la prueba VerifyNow ASA y correlacionándose con él, se asumió que Fue posible utilizar los valores de resistencia a la terapia con ácido acetilsalicílico según la determinación de metabolitos de tromboxano A2 para calcular la muestra de nuestro estudio. Por lo tanto, con un poder del 80% a un nivel de significancia bilateral del 5% (α = 0,05), necesitábamos reclutar a 82 pacientes en cada grupo para detectar diferencias similares. Dado el posible abandono del 20% de los pacientes durante el estudio, planeamos reclutar a 200 pacientes (100 pacientes en cada grupo).