Confronto degli effetti delle forme di aspirina tamponata e con rivestimento enterico sull'aggregazione piastrinica in pazienti con diabete mellito e sindrome coronarica cronica (CASCADE)

L'acido acetilsalicilico (ASA) con rivestimento enterico viene rilasciato più lentamente e assorbito a concentrazioni più basse per un periodo di tempo più lungo, il che può comportare una minore biodisponibilità dell'ASA e un ridotto effetto antipiastrinico rispetto all'ASA tamponato. I pazienti con diabete mellito sono caratterizzati da una maggiore reattività piastrinica e da una ridotta risposta farmacodinamica all'ASA rispetto ai soggetti non diabetici. Sembra razionale verificare l'ipotesi che la somministrazione di ASA tamponato potrebbe essere più efficace nei pazienti con diabete e sindrome coronarica cronica (CCS).

Il primo passo per verificare questa ipotesi (la somministrazione di ASA tamponato potrebbe essere più efficace nei pazienti con diabete e sindrome coronarica cronica (CCS)) è stato quello di condurre uno studio osservazionale per rilevare la resistenza all'ASA in pazienti che già ricevevano una forma di ASA tamponato o con rivestimento enterico. ASA.

Motivazione e contesto. Basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA) sono efficaci per la prevenzione degli eventi trombotici [1]. L'ASA inibisce l'aggregazione piastrinica mediante acetilazione irreversibile e inattivazione dell'enzima cicloossigenasi (COX). Ciò impedisce alle piastrine e all'endotelio di convertire l'acido arachidonico in prostaglandine e trombossano attivante le piastrine (TX) [2]. È noto che l’ASA causa effetti collaterali gastrointestinali, principalmente dispepsia o ulcera peptica [3]. Sono state sviluppate forme di ASA rivestite solubili nell'intestino per inibire la degradazione del farmaco nello stomaco rilasciando ASA nell'intestino tenue prossimale, suggerendo che ciò potrebbe ridurre gli effetti dannosi dell'ASA sulla mucosa gastrica. Poiché è stato dimostrato che l’ASA con rivestimento enterico causa un numero significativamente inferiore di lesioni gastrointestinali asintomatiche minori rispetto all’ASA semplice, misurato mediante endoscopia dopo trattamento a breve termine [4]. Tuttavia, le prove esistenti che un ASA con rivestimento enterico riduca gli effetti collaterali gastrointestinali come la dispepsia risultante [5-7] o il sanguinamento gastrointestinale di significato clinico [8] sono discutibili. Ciò conferma che esposizioni abbastanza gravi da causare sanguinamento si verificano a causa di effetti sistemici piuttosto che locali dell’ASA [9]. Tuttavia, vi sono poche prove che il rivestimento enterico possa avere effetti avversi sulla biodisponibilità e sugli effetti antipiastrinici dell’ASA, soprattutto in alcuni gruppi di pazienti. La deacetilazione dell'ASA ad acido salicilico inattivo avviene nell'intestino e nel fegato, l'effetto del primo passaggio attraverso il fegato (metabolismo presistemico) è piuttosto elevato, mentre l'effetto del primo passaggio attraverso la mucosa dell'intestino tenue non è stato determinato [10] . L’ASA nella forma enterica solubile viene rilasciato più lentamente e assorbito a concentrazioni più basse per un periodo di tempo più lungo, il che può comportare una minore biodisponibilità dell’ASA e un ridotto effetto antipiastrinico rispetto all’ASA nella forma semplice [11]. Nello studio di Cox et al. [12] con un disegno crossover hanno studiato 3 strategie: ASA in forma enterica solubile 75 mg, ASA in forma semplice 75 mg e la combinazione di dipiridamolo 200 mg con ASA in forma semplice 25 mg (la combinazione è stata somministrata due volte al giorno). Allo studio hanno partecipato settantuno volontari sani di età compresa tra 20 e 50 anni. L'attività della COX è stata misurata in tutti prima del trattamento e dopo 2 settimane di trattamento. Dopo un periodo di washout di 2 settimane, lo studio è stato ripetuto con un nuovo farmaco per ciascun partecipante allo studio. L'endpoint primario era l'inibizione del trombossano A2 (TXA2) dopo 2 settimane di trattamento. Il fallimento del trattamento, definito come inibizione di TXA2 inferiore al 95%, è stato riscontrato nello 0% [intervallo di confidenza al 95% (IC) 0-13,3%] dei pazienti trattati con ASA in forma semplice, nel 13% (IC al 95% 7,8-21,0%) nei pazienti nel gruppo di pazienti con ASA in forma enterica solubile e l’8% (IC 95% 1,9-27,7%) nel gruppo di trattamento combinato. Il gruppo di studio ha concluso da questi dati che i pazienti che assumono preparazioni di ASA a basso dosaggio in forma solubile enterica hanno meno probabilità di ricevere il pieno beneficio dell'ASA. In uno studio di Peace et al. [13] hanno confrontato l’effetto dell’ASA in forma semplice e dell’ASA in forma enterica solubile sui livelli sierici di trombossano B2 (TXB2) in pazienti con malattie cardiovascolari. I pazienti erano stati trattati con ASA per almeno 3 mesi e necessariamente entro 36 ore prima del test. In 44 individui su 236 (19%), i livelli di TXB2 erano troppo alti (>10 ng/mL), indicando un effetto antipiastrinico insufficiente. Per escludere la non conformità della pillola, 20 pazienti con livelli elevati di TXB2 hanno assunto le pillole sotto osservazione. Successivamente, 10 pazienti presentavano ancora livelli di TXB2 troppo alti. Tutti questi pazienti ricevevano ASA nella forma enterica solubile da 75 mg. Questi pazienti sono stati passati ad ASA in forma semplice alla dose di 75 mg e dopo 2 settimane di trattamento, 7 su 10 (70%) hanno avuto una risposta adeguata (basso livello di TXB2). I tre pazienti nei quali è rimasto un effetto inadeguato dell'ASA avevano un peso medio di 120 kg e, dopo aver aumentato la dose a 150 mg di ASA in forma semplice, tutti e tre hanno avuto un'adeguata riduzione dell'attività della COX. Gli autori hanno concluso che l’effetto antipiastrinico dell’ASA nella forma enterica solubile potrebbe essere insufficiente anche dopo dosi regolari multiple. Ciò potrebbe essere dovuto ad un peggiore assorbimento, poiché la maggior parte dei pazienti ha avuto una risposta sufficiente all’assunzione di ASA in forma semplice. Inoltre, i risultati dello studio hanno dimostrato che nei pazienti obesi potrebbero essere necessarie dosi più elevate di ASA a causa dell'aumento del volume di distribuzione. Maree et al. [14] hanno studiato 131 pazienti stabili con malattie cardiovascolari che hanno ricevuto ASA in un involucro solubile enterico alla dose di 75 mg. Attività COX elevata (TXB2>2.2 ng/mL) è stato riscontrato in 58 su 131 (44%) come segno di un effetto antipiastrinico inadeguato. Gli autori hanno scoperto che una riduzione inadeguata dell’attività della COX era significativamente associata alla giovane età, al peso elevato e al precedente infarto miocardico. Pertanto, il rivestimento enterico può ridurre l’effetto antipiastrinico dell’ASA, che comporta il rischio di una profilassi antitrombotica inadeguata. I pazienti con DM2 sono caratterizzati da una maggiore reattività piastrinica e da una ridotta risposta farmacodinamica all'aspirina rispetto ai soggetti non diabetici [15,16]. Ciò è stato attribuito a molteplici meccanismi coinvolti nei diversi profili di risposta farmacodinamica alla terapia antipiastrinica nei pazienti DM2. Tra questi, si ritiene che la riduzione della durata della vita e l’aumento del tasso di turnover piastrinico nei pazienti con DM2, con conseguente aumento della rigenerazione piastrinica, svolgano un ruolo importante. Sono stati tentati vari approcci per affrontare il problema della resistenza all’aspirina in un gruppo di pazienti con CAD e DM2, ci sono stati piccoli studi con un cambiamento nel regime di dosaggio con risultati incoraggianti, ma non ci sono stati grandi studi randomizzati che potrebbero cambiare l’attuale pratica. Ed anche considerando che l’opinione degli esperti [17] secondo cui l’uso dell’ASA in forma enterica solubile è significativamente più sicuro dell’ASA in forma pura in relazione al numero di eventi emorragici non è supportata da elevati livelli di evidenza, i pazienti con ridotta biodisponibilità del farmaco (vale a dire, le persone con un BMI superiore a 35 kg/m2 o un peso superiore a 120 kg) dovrebbero preferire l'ASA in forma semplice. Da questa affermazione, sembra razionale verificare l'ipotesi che l'ASA debba essere preferibilmente somministrato in una forma solubile non intestinale ai pazienti del gruppo DM e CHD stabile, che potrebbero anche avere una ridotta biodisponibilità dell'ASA. Molto spesso, la determinazione dell'attività COX (metaboliti di TCA2 - TCEB2 nel siero o 11-deidrotrombossano B2 nelle urine) viene utilizzata per confermare la resistenza all'ASA, nello studio di Gurbel [18] ha mostrato una relazione non lineare tra l'inibizione del TCEB2 nel siero e aggregazione. L'aggregometria era nulla quando l'inibizione di TХB2 raggiungeva > 49%. Inoltre, gli autori hanno concluso: questi risultati suggeriscono che la definizione di inibizione sierica di TХB2 > 95% per indicare il livello di inibizione piastrinica della COX-1 richiesta per valutare l'efficacia clinica può essere sovrastimata e questo dovrebbe essere riconsiderato in futuri studi traslazionali che tentano di correlare l'ASA clinica efficacia ad una soglia di misurazioni di laboratorio. Pertanto è più appropriato utilizzare l'aggregometria per valutare l'efficacia clinica, che è ciò che si prevede di eseguire in questo studio.

Calcolo della dimensione del campione. Non esistono studi che valutino la resistenza all’acido acetilsalicilico quando forme di acido acetilsalicilico con rivestimento enterico e tamponate vengono somministrate a pazienti con sindrome coronarica cronica e diabete mellito di tipo 2. Pertanto, il calcolo della dimensione del campione si è basato sul lavoro pubblicato da Rocca et al. [19], in cui è stata valutata l’efficacia di diversi regimi e dosi di acido acetilsalicilico in formulazioni con rivestimento enterico sui livelli di trombossano A2 in pazienti con diabete mellito attraverso la valutazione dei suoi metaboliti: trombossano B2 sierico, 11-deidrotrombossano B2 nelle urine. Tenendo conto che la valutazione dei metaboliti del trombossano A2 è un parametro con cui si valuta la presenza di resistenza all'acido acetilsalicilico, in qualche misura simile ai valori dell'aggregometria secondo il test VerifyNow ASA e correlabile con esso, si è ipotizzato che essa è stato possibile utilizzare i valori di resistenza alla terapia con acido acetilsalicilico in base alla determinazione dei metaboliti del trombossano A2 per calcolare il campione del nostro studio. Pertanto, con una potenza dell’80% a un livello di significatività bilaterale del 5% (α = 0,05), abbiamo dovuto reclutare 82 pazienti in ciascun gruppo per rilevare differenze simili. Considerato il possibile abbandono del 20% dei pazienti durante lo studio, abbiamo pianificato di reclutare 200 pazienti (100 pazienti in ciascun gruppo).