Comparaison des effets des formes d'aspirine tamponnées et entériques sur l'agrégation plaquettaire chez les patients atteints de diabète sucré et de syndrome coronarien chronique (CASCADE)

L'acide acétylsalicylique (AAS) enrobé entérique est libéré plus lentement et absorbé à des concentrations plus faibles sur une période plus longue, ce qui peut entraîner une biodisponibilité plus faible de l'AAS et un effet antiplaquettaire réduit par rapport à l'AAS tamponné. Les patients diabétiques se caractérisent par une réactivité plaquettaire accrue et une réponse pharmacodynamique réduite à l'AAS par rapport aux individus non diabétiques. Il semble rationnel de tester l'hypothèse selon laquelle l'administration d'AAS tamponné pourrait être plus efficace chez les patients atteints de diabète et de syndrome coronarien chronique (SCC).

La première étape pour tester cette hypothèse (l'administration d'AAS tamponné pourrait être plus efficace chez les patients atteints de diabète et de syndrome coronarien chronique (SCC)) a été de mener une étude observationnelle pour détecter la résistance à l'AAS chez les patients recevant déjà une forme tamponnée ou à enrobage entérosoluble d'AAS. ASA.

Justification et contexte. De faibles doses d'acide acétylsalicylique (AAS) sont efficaces pour la prévention des événements thrombotiques [1]. L'AAS inhibe l'agrégation plaquettaire par acétylation irréversible et inactivation de l'enzyme cyclooxygénase (COX). Cela empêche les plaquettes et l’endothélium de convertir l’acide arachidonique en prostaglandines et en thromboxane activateur plaquettaire (TX) [2]. L’AAS est connu pour provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux, principalement une dyspepsie ou un ulcère gastroduodénal [3]. Des formes d'AAS enrobées solubles dans l'intestin ont été développées pour inhiber la dégradation du médicament dans l'estomac en libérant de l'AAS dans l'intestin grêle proximal, ce qui suggère que cela pourrait réduire les effets nocifs de l'AAS sur la muqueuse gastrique. Depuis, il a été démontré que l’AAS entérosoluble provoque significativement moins de lésions gastro-intestinales asymptomatiques mineures par rapport à l’AAS ordinaire, mesurées par endoscopie après un traitement à court terme [4]. Cependant, les preuves existantes selon lesquelles un véritable AAS à enrobage entérosoluble réduit les effets secondaires gastro-intestinaux tels que la dyspepsie qui en résulte [5-7] ou les saignements gastro-intestinaux d'importance clinique [8] sont discutables. Cela confirme que les expositions suffisamment graves pour provoquer des saignements sont dues à des effets systémiques plutôt que locaux de l'AAS [9]. Cependant, il existe un petit nombre de preuves indiquant que l'enrobage entérique pourrait avoir des effets indésirables sur la biodisponibilité et les effets antiplaquettaires de l'AAS, en particulier chez certains groupes de patients. La désacétylation de l'AAS en acide salicylique inactif se produit dans l'intestin et le foie, l'effet du premier passage dans le foie (métabolisme présystémique) est assez élevé, tandis que l'effet du premier passage dans la muqueuse de l'intestin grêle n'a pas été déterminé [10] . L'AAS sous forme entérique soluble est libéré plus lentement et absorbé à des concentrations plus faibles pendant une période plus longue, ce qui peut entraîner une biodisponibilité plus faible de l'ASA et un effet antiplaquettaire réduit par rapport à l'AAS sous forme ordinaire [11]. Dans l'étude de Cox et al. [12], dans un plan croisé, ont étudié 3 stratégies : ASA sous forme entérique soluble 75 mg, ASA sous forme simple 75 mg et l'association de dipyridamole 200 mg avec de l'AAS sous forme simple 25 mg (l'association était administrée deux fois par jour). Soixante et onze volontaires sains âgés de 20 à 50 ans ont participé à l'étude. L'activité COX a été mesurée chez tous avant le traitement et après 2 semaines de traitement. Après une période de sevrage de 2 semaines, l'étude a été répétée avec un nouveau médicament pour chaque participant à l'étude. Le critère d’évaluation principal était l’inhibition du thromboxane A2 (TXA2) après 2 semaines de traitement. L'échec du traitement, défini comme une inhibition du TXA2 inférieure à 95 %, a été observé chez 0 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % 0-13,3 %] des patients recevant de l'AAS sous forme simple, 13 % (IC à 95 % 7,8-21,0 %) chez le groupe de patients atteints d'AAS sous forme entérique soluble et 8 % (IC à 95 % 1,9-27,7 %) dans le groupe de traitement combiné. L'équipe chargée de l'étude a conclu à partir de ces données que les patients qui prennent des préparations d'AAS à faible dose sous forme entérique soluble sont moins susceptibles de bénéficier pleinement des bienfaits de l'AAS. Dans une étude de Peace et al. [13] ont comparé l'effet de l'AAS sous forme simple et de l'AAS sous forme entérique soluble sur les taux sériques de thromboxane B2 (TXB2) chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires. Les patients étaient traités par AAS depuis au moins 3 mois et obligatoirement dans les 36 heures précédant le test. Chez 44 individus sur 236 (19 %), les taux de TXB2 étaient trop élevés (> 10 ng/mL), indiquant un effet antiplaquettaire insuffisant. Pour exclure toute non-observance de la pilule, 20 patients présentant des taux élevés de TXB2 ont pris la pilule sous observation. Par la suite, 10 patients présentaient encore des taux de TXB2 trop élevés. Tous ces patients recevaient de l'AAS sous forme entérique soluble de 75 mg. Ces patients ont été remplacés par de l'AAS sous forme simple à la dose de 75 mg et après 2 semaines de traitement, 7 sur 10 (70 %) ont eu une réponse adéquate (faible taux de TXB2). Les trois patients chez lesquels persistait un effet insuffisant de l'AAS avaient un poids moyen de 120 kg, et après que la dose ait été augmentée à 150 mg d'AAS sous forme simple, tous les trois ont présenté une réduction adéquate de l'activité COX. Les auteurs ont conclu que l’effet antiplaquettaire de l’AAS sous forme entérique soluble pourrait être insuffisant même après plusieurs doses régulières. Cela peut être dû à une moins bonne absorption, car la plupart des patients ont eu une réponse suffisante à la prise d'AAS sous forme simple. De plus, les résultats de l'étude ont montré que des doses plus élevées d'AAS pourraient être nécessaires chez les patients obèses en raison de l'augmentation du volume de distribution. Marée et coll. [14] ont étudié 131 patients stables atteints d'une maladie cardiovasculaire ayant reçu de l'AAS sous forme entérique soluble à la dose de 75 mg. Activité COX élevée (TXB2>2,2 ng/mL) a été trouvé chez 58 des 131 (44 %) comme signe d’un effet antiplaquettaire insuffisant. Les auteurs ont constaté qu'une réduction inadéquate de l'activité de la COX était associée de manière significative au jeune âge, à un poids élevé et à un infarctus du myocarde antérieur. Ainsi, l'enrobage entérique peut réduire l'effet antiplaquettaire de l'AAS, ce qui comporte un risque de prophylaxie antithrombotique inadéquate. Les patients atteints de DM2 se caractérisent par une réactivité plaquettaire accrue et une réponse pharmacodynamique réduite à l'aspirine par rapport aux individus non diabétiques [15,16]. Cela a été attribué à de multiples mécanismes impliqués dans les différents profils de réponse pharmacodynamique au traitement antiplaquettaire chez les patients DM2. Parmi eux, la durée de vie raccourcie et l’augmentation du taux de renouvellement plaquettaire chez les patients atteints de DM2, entraînant une régénération plaquettaire améliorée, joueraient un rôle important. Diverses approches ont été tentées pour résoudre le problème de la résistance à l'aspirine chez un groupe de patients atteints de coronaropathie et de DM2. Il y a eu de petites études avec un changement de schéma posologique avec des résultats encourageants, mais il n'y a pas eu de grands essais randomisés qui pourraient changer le schéma posologique actuel. pratique. Et compte tenu également de l'opinion d'experts [17] selon laquelle l'utilisation de l'AAS sous forme entérique soluble est significativement plus sûre que l'AAS sous forme pure en ce qui concerne le nombre d'événements hémorragiques n'est pas étayée par des niveaux de preuve élevés, les patients présentant une biodisponibilité réduite du médicament (c'est-à-dire les personnes ayant un IMC supérieur à 35 kg/m2 ou un poids supérieur à 120 kg) devraient préférer l'AAS sous forme nature. À partir de cette affirmation, il semble rationnel de tester l’hypothèse selon laquelle l’AAS devrait être administré de préférence sous une forme soluble non intestinale aux patients du groupe DM et CHD stables, qui peuvent également avoir une biodisponibilité réduite de l’AAS. Le plus souvent, la détermination de l'activité COX (métabolites du TCA2 - TCEB2 dans le sérum ou 11-déhydrothromboxane B2 dans l'urine) est utilisée pour confirmer la résistance à l'AAS, dans l'étude de Gurbel [18] a montré une relation non linéaire entre l'inhibition sérique du TCEB2 et agrégométrie. L'agrégométrie était nulle lorsque l'inhibition de la TХB2 atteignait > 49 %. En outre, les auteurs ont conclu : ces résultats suggèrent que la définition d'une inhibition sérique de la TХB2 > 95 % pour indiquer le niveau d'inhibition plaquettaire de la COX-1 requis pour évaluer l'efficacité clinique peut être surestimée et cela devrait être reconsidéré dans les futures études translationnelles qui tentent de relier les résultats cliniques de l'AAS efficacité à un seuil de mesures en laboratoire. Il est donc plus approprié d'utiliser l'agrégométrie pour évaluer l'efficacité clinique, ce qui est prévu dans cette étude.

Calcul de la taille de l'échantillon. Il n'existe aucune étude évaluant la résistance à l'acide acétylsalicylique lorsque des formes d'acide acétylsalicylique à enrobage entérique et tamponnées sont administrées à des patients atteints du syndrome coronarien chronique et du diabète sucré de type 2. Par conséquent, le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur les travaux publiés par Rocca et al. [19], dans laquelle l'efficacité de différents schémas et doses d'acide acétylsalicylique dans des formulations entériques sur les taux de thromboxane A2 a été évaluée chez des patients diabétiques par l'évaluation de ses métabolites : thromboxane B2 sérique, 11-déhydrothromboxane B2 dans les urines. Compte tenu du fait que l'évaluation des métabolites du thromboxane A2 est un paramètre par lequel est évaluée la présence d'une résistance à l'acide acétylsalicylique, dans une certaine mesure similaire aux valeurs d'agrégométrie selon le test VerifyNow ASA et en corrélation avec celui-ci, il a été supposé qu'il Il a été possible d'utiliser les valeurs de résistance au traitement par l'acide acétylsalicylique en fonction de la détermination des métabolites du thromboxane A2 pour calculer l'échantillon de notre étude. Ainsi, avec une puissance de 80 % à un niveau de signification bilatéral de 5 % (α = 0,05), nous avons dû recruter 82 patients dans chaque groupe pour détecter des différences similaires. Compte tenu de l'attrition possible de 20 % des patients au cours de l'étude, nous avions prévu de recruter 200 patients (100 patients dans chaque groupe).