Sammenligning av effekter av bufret og enterisk belagte former for aspirin på blodplateaggregasjon hos pasienter med diabetes mellitus og kronisk koronarsyndrom (CASCADE)

Enterisk belagt acetylsalisylsyre (ASA) frigjøres langsommere og absorberes ved lavere konsentrasjoner over lengre tid, noe som kan gi lavere ASA-biotilgjengelighet og redusert blodplatehemmende effekt sammenlignet med bufret ASA. Pasienter med diabetes mellitus er preget av økt blodplatereaktivitet og redusert farmakodynamisk respons på ASA sammenlignet med ikke-diabetikere. Det virker rasjonelt å teste hypotesen om at administrering av bufret ASA kan være mer effektivt hos pasienter med diabetes og kronisk koronarsyndrom (CCS).

Det første trinnet for å teste denne hypotesen (administrasjon av bufret ASA kan være mer effektivt hos pasienter med diabetes og kronisk koronarsyndrom (CCS)) var å gjennomføre en observasjonsstudie for å oppdage ASA-resistens hos pasienter som allerede får en bufret eller enterisk belagt form av ASA.

Begrunnelse og bakgrunn. Lave doser acetylsalisylsyre (ASA) er effektive for å forebygge trombotiske hendelser [1]. ASA hemmer blodplateaggregering ved irreversibel acetylering og inaktivering av enzymet cyklooksygenase (COX). Dette hindrer blodplater og endotel fra å omdanne arakidonsyre til prostaglandiner og blodplateaktiverende tromboksan (TX) [2]. ASA er kjent for å forårsake gastrointestinale bivirkninger, primært dyspepsi eller magesår [3]. Tarmløselige belagte former av ASA er utviklet for å hemme nedbrytningen av stoffet i magen ved å frigjøre ASA i den proksimale tynntarmen, noe som tyder på at dette kan redusere de skadelige effektene av ASA på mageslimhinnen. Siden enterisk belagt ASA har vist seg å forårsake betydelig færre mindre asymptomatiske gastrointestinale lesjoner sammenlignet med vanlig ASA målt ved endoskopi etter korttidsbehandling [4]. Det er imidlertid tvilsomt at det eksisterende beviset på at en virkelig enterisk belagt ASA reduserer gastrointestinale bivirkninger som resulterende dyspepsi [5-7] eller gastrointestinal blødning av klinisk betydning [8]. Dette bekrefter at eksponeringer som er alvorlige nok til å forårsake blødning oppstår på grunn av systemiske snarere enn lokale effekter av ASA [9]. Det er imidlertid en liten mengde bevis for at enterisk belegg kan ha negative effekter på biotilgjengeligheten og antiplate-effektene av ASA, spesielt hos visse pasientgrupper. Deacetylering av ASA til inaktiv salisylsyre skjer i tarm og lever, effekten av første passasje gjennom leveren (presystemisk metabolisme) er ganske høy, mens effekten av første passasje gjennom tynntarmslimhinnen ikke er bestemt [10] . ASA i enterisk løselig form frigjøres langsommere og absorberes ved lavere konsentrasjoner over lengre tid, noe som kan gi lavere ASA-biotilgjengelighet og redusert blodplatehemmende effekt sammenlignet med ASA i vanlig form [11]. I studien av Cox et al. [12] med et crossover-design studerte 3 strategier: ASA i enterisk løselig form 75 mg, ASA i vanlig form 75 mg, og kombinasjonen av dipyridamol 200 mg med ASA i vanlig form 25 mg (kombinasjonen ble administrert to ganger daglig). Syttien friske frivillige i alderen 20-50 år deltok i studien. COX-aktivitet ble målt i alle før behandling og etter 2 ukers behandling. Etter en 2 ukers utvaskingsperiode ble studien gjentatt med et nytt medikament for hver studiedeltaker. Det primære endepunktet var hemming av tromboksan A2 (TXA2) etter 2 ukers behandling. Behandlingssvikt, definert som TXA2-hemming mindre enn 95 %, ble funnet hos 0 % [95 % konfidensintervall (KI) 0-13,3 %] av pasientene som fikk ASA i vanlig form, 13 % (95 % KI 7,8-21,0 %) i gruppen av pasienter med ASA i enterisk løselig form, og 8 % (95 % KI 1,9-27,7 %) i kombinasjonsbehandlingsgruppen. Studieteamet konkluderte fra disse dataene at pasienter som tar lavdose ASA-preparater i enterisk løselig form har mindre sannsynlighet for å få full nytte av ASA. I en studie av Peace et al. [13] sammenlignet effekten av ASA i ren form og ASA i enterisk løselig form på serumtromboksan B2 (TXB2)-nivåer hos pasienter med kardiovaskulær sykdom. Pasienter hadde blitt behandlet med ASA i minst 3 måneder og nødvendigvis innen 36 timer før testen. Hos 44 av 236 (19 %) individer var TXB2-nivåene for høye (>10 ng/ml), noe som tyder på en utilstrekkelig antiplate-effekt. For å utelukke manglende overholdelse av pille tok 20 pasienter med forhøyede TXB2-nivåer pillene under observasjon. Etterpå hadde 10 pasienter fortsatt TXB2-nivåer som var for høye. Alle disse pasientene fikk ASA i enterisk løselig form på 75 mg. Disse pasientene ble endret til ASA i vanlig form ved en dose på 75 mg og etter 2 ukers behandling hadde 7 av 10 (70 %) en adekvat respons (lavt TXB2-nivå). De tre pasientene som fortsatt hadde en utilstrekkelig effekt av ASA hadde en gjennomsnittsvekt på 120 kg, og etter at dosen ble økt til 150 mg ASA i enkel form, hadde alle tre en tilstrekkelig reduksjon i COX-aktivitet. Forfatterne konkluderte med at den blodplatehemmende effekten av ASA i enterisk løselig form kan være utilstrekkelig selv etter gjentatte vanlige doser. Dette kan skyldes dårligere absorpsjon, da de fleste pasientene hadde tilstrekkelig respons på å ta ASA i vanlig form. I tillegg viste resultatene av studien at høyere doser av ASA kan være nødvendig hos overvektige pasienter på grunn av økt distribusjonsvolum. Maree et al. [14] studerte 131 stabile pasienter med kardiovaskulær sykdom som fikk ASA i et enterisk løselig skall i en dose på 75 mg. Forhøyet COX-aktivitet (TXB2>2.2 ng/ml) ble funnet i 58 av 131 (44 %) som et tegn på utilstrekkelig blodplatehemmende effekt. Forfatterne fant at utilstrekkelig reduksjon i COX-aktivitet var signifikant assosiert med ung alder, høy vekt og tidligere hjerteinfarkt. Enterisk belegg kan således redusere den blodplatehemmende effekten av ASA, som medfører en risiko for utilstrekkelig antitrombotisk profylakse. Pasienter med DM2 er preget av økt blodplatereaktivitet og redusert farmakodynamisk respons på aspirin sammenlignet med ikke-diabetikere [15,16]. Dette har blitt tilskrevet flere mekanismer som er involvert i de forskjellige profilene av farmakodynamisk respons på antiplatebehandling hos DM2-pasienter. Blant dem antas forkortet levetid og økt blodplateomsetningshastighet hos pasienter med DM2, noe som resulterer i forbedret blodplateregenerering, å spille en viktig rolle. Ulike tilnærminger har blitt forsøkt for å løse problemet med aspirinresistens i en gruppe pasienter med CAD og DM2, det har vært små studier med endret doseringsregime med oppmuntrende resultater, men det har ikke vært noen store randomiserte studier som kan endre den nåværende øve. Og også tatt i betraktning ekspertuttalelsen [17] om at bruk av ASA i enterisk løselig form er betydelig sikrere enn ASA i ren form i forhold til antall blødningshendelser, støttes ikke av høye bevisnivåer, pasienter med redusert biotilgjengelighet av legemidlet (nemlig personer med en BMI større enn 35 kg/m2 eller vekt større enn 120 kg) bør foretrekke ASA i vanlig form. Ut fra dette utsagnet virker det rasjonelt å teste hypotesen om at ASA fortrinnsvis bør administreres i en ikke-tarm løselig form til pasienter i DM- og stabil CHD-gruppen, som også kan ha redusert biotilgjengelighet for ASA. Oftest brukes bestemmelse av COX-aktivitet (metabolitter av TCA2 - TCEB2 i serum eller 11-dehydrotromboksan B2 i urin) for å bekrefte resistens mot ASA, i studien av Gurbel [18] viste en ikke-lineær sammenheng mellom serum TCEB2-hemming og aggregometri. Aggregometri var null når TХB2-hemming nådde > 49 %. Videre konkluderte forfatterne: disse resultatene tyder på at å definere serum TХB2-hemming > 95 % for å indikere nivået av blodplate-COX-1-hemming som kreves for å vurdere klinisk effekt, kan overvurderes, og dette bør revurderes i fremtidige translasjonsstudier som forsøker å relatere ASA klinisk. effektivitet til en terskel for laboratoriemålinger. Det er derfor mest hensiktsmessig å bruke aggregometri for å vurdere klinisk effekt, som er det som er planlagt utført i denne studien.

Prøvestørrelsesberegning. Det er ingen studier som vurderer acetylsalisylsyreresistens når enterisk belagte og bufrede former av acetylsalisylsyre administreres til pasienter med kronisk koronarsyndrom og type 2 diabetes mellitus. Derfor ble prøvestørrelsesberegningen basert på arbeidet publisert av Rocca et al. [19], der effekten av ulike regimer og doser av acetylsalisylsyre i enterisk belagte formuleringer på tromboksan A2-nivåer ble evaluert hos pasienter med diabetes mellitus gjennom vurdering av metabolitter: serum tromboksan B2, 11-dehydrotromboksan B2 i urin. Tatt i betraktning at evalueringen av tromboksan A2-metabolitter er en parameter som tilstedeværelsen av resistens mot acetylsalisylsyre vurderes med, til en viss grad lik verdiene for aggregometri i henhold til VerifyNow ASA-testen og korrelerer med den, ble det antatt at det var mulig å bruke verdiene for resistens mot acetylsalisylsyrebehandling i henhold til bestemmelsen av tromboksan A2-metabolitter til beregne utvalget av vår studie. Dermed, med 80 % kraft ved et tosidig signifikansnivå på 5 % (α = 0,05), trengte vi å rekruttere 82 pasienter i hver gruppe for å oppdage lignende forskjeller. Gitt mulig utmatting av 20 % av pasientene i løpet av studien, planla vi å rekruttere 200 pasienter (100 pasienter i hver gruppe).