Vergelijking van de effecten van gebufferde en maagsapresistente vormen van aspirine op de bloedplaatjesaggregatie bij patiënten met diabetes mellitus en chronisch coronair syndroom (CASCADE)

Maagsapresistent acetylsalicylzuur (ASA) wordt langzamer afgegeven en in lagere concentraties over een langere periode geabsorbeerd, wat kan resulteren in een lagere biologische beschikbaarheid van ASA en een verminderd bloedplaatjesaggregatieremmend effect vergeleken met gebufferd ASA. Patiënten met diabetes mellitus worden gekenmerkt door verhoogde bloedplaatjesreactiviteit en verminderde farmacodynamische respons op ASA vergeleken met niet-diabetische individuen. Het lijkt rationeel om de hypothese te testen dat toediening van gebufferde ASA effectiever zou kunnen zijn bij patiënten met diabetes en chronisch coronair syndroom (CCS).

De eerste stap om deze hypothese te testen (toediening van gebufferde ASA zou effectiever kunnen zijn bij patiënten met diabetes en chronisch coronair syndroom (CCS)) was het uitvoeren van een observationeel onderzoek om ASA-resistentie te detecteren bij patiënten die al een gebufferde of maagsapresistente vorm van maagsapresistente medicatie kregen. ASA.

Reden en achtergrond. Lage doses acetylsalicylzuur (ASA) zijn effectief voor de preventie van trombotische voorvallen [1]. ASA remt de aggregatie van bloedplaatjes door onomkeerbare acetylering en inactivatie van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Dit voorkomt dat bloedplaatjes en endotheel arachidonzuur omzetten in prostaglandinen en bloedplaatjesactiverend tromboxaan (TX) [2]. Het is bekend dat ASA gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt, voornamelijk dyspepsie of maagzweren [3]. In de darm oplosbare omhulde vormen van ASA zijn ontwikkeld om de afbraak van het geneesmiddel in de maag te remmen door ASA vrij te geven in de proximale dunne darm, wat erop wijst dat dit de schadelijke effecten van ASA op het maagslijmvlies kan verminderen. Omdat is aangetoond dat maagsapresistente ASA aanzienlijk minder kleine asymptomatische gastro-intestinale laesies veroorzaakt in vergelijking met gewone ASA, zoals gemeten door middel van endoscopie na kortdurende behandeling [4]. Het bestaande bewijs dat een echt maagsapresistent ASA de gastro-intestinale bijwerkingen vermindert, zoals resulterende dyspepsie [5-7] of gastro-intestinale bloedingen van klinische betekenis [8] is echter twijfelachtig. Dit bevestigt dat blootstelling die ernstig genoeg is om bloedingen te veroorzaken, eerder het gevolg is van systemische dan van lokale effecten van ASA [9]. Er is echter een kleine hoeveelheid bewijs dat enterische coating nadelige effecten kan hebben op de biologische beschikbaarheid en antibloedplaatjeseffecten van ASA, vooral bij bepaalde patiëntengroepen. Deacetylering van ASA tot inactief salicylzuur vindt plaats in de darm en lever, het effect van de eerste passage door de lever (presystemisch metabolisme) is vrij hoog, terwijl het effect van de eerste passage door het dunne darmslijmvlies niet is vastgesteld [10]. . ASA in de enterisch oplosbare vorm komt langzamer vrij en wordt gedurende langere tijd bij lagere concentraties geabsorbeerd, wat kan resulteren in een lagere biologische beschikbaarheid van ASA en een verminderd antibloedplaatjeseffect vergeleken met ASA in de gewone vorm [11]. In het onderzoek van Cox et al. [12] bestudeerden met een crossover-ontwerp 3 strategieën: ASA in maagsapresistente vorm 75 mg, ASA in gewone vorm 75 mg, en de combinatie van dipyridamol 200 mg met ASA in gewone vorm 25 mg (de combinatie werd tweemaal daags toegediend). Eenenzeventig gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 20 tot 50 jaar namen deel aan het onderzoek. De COX-activiteit werd in totaal vóór de behandeling en na twee weken behandeling gemeten. Na een wash-outperiode van twee weken werd het onderzoek herhaald met een nieuw medicijn voor elke onderzoeksdeelnemer. Het primaire eindpunt was remming van tromboxaan A2 (TXA2) na 2 weken behandeling. Falen van de behandeling, gedefinieerd als TXA2-remming van minder dan 95%, werd gevonden bij 0% [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0-13,3%] van de patiënten die ASA in gewone vorm kregen, bij 13% (95% BI 7,8-21,0%) bij de groep patiënten met ASA in enterisch oplosbare vorm, en 8% (95% BI 1,9-27,7%) in de combinatiebehandelingsgroep. Het onderzoeksteam concludeerde uit deze gegevens dat patiënten die lage dosis ASA-preparaten in enterisch oplosbare vorm gebruiken minder waarschijnlijk het volledige voordeel van ASA zullen ervaren. In een onderzoek van Peace et al. [13] vergeleek het effect van ASA in gewone vorm en ASA in enterisch oplosbare vorm op serumtromboxaan B2 (TXB2)-waarden bij patiënten met hart- en vaatziekten. Patiënten waren gedurende ten minste 3 maanden en noodzakelijkerwijs binnen 36 uur vóór de test met ASA behandeld. Bij 44 van de 236 (19%) personen waren de TXB2-waarden te hoog (>10 ng/ml), wat wijst op een onvoldoende antibloedplaatjeseffect. Om niet-naleving van de pil uit te sluiten, slikten 20 patiënten met verhoogde TXB2-waarden de pillen onder observatie. Daarna hadden 10 patiënten nog steeds te hoge TXB2-waarden. Al deze patiënten kregen ASA in de enterisch oplosbare vorm van 75 mg. Deze patiënten werden overgezet op ASA in gewone vorm met een dosis van 75 mg en na 2 weken behandeling hadden 7 van de 10 (70%) een adequate respons (laag TXB2-niveau). De drie patiënten bij wie een ontoereikend effect van ASA bleef, hadden een gemiddeld gewicht van 120 kg, en nadat de dosis was verhoogd tot 150 mg ASA in eenvoudige vorm, hadden alle drie een adequate vermindering van de COX-activiteit. De auteurs concludeerden dat het bloedplaatjesaggregatieremmende effect van ASA in de enterisch oplosbare vorm onvoldoende kan zijn, zelfs na meerdere reguliere doses. Dit kan te wijten zijn aan een slechtere absorptie, aangezien de meeste patiënten voldoende reageerden op het innemen van ASA in gewone vorm. Bovendien toonden de resultaten van het onderzoek aan dat hogere doses ASA nodig kunnen zijn bij zwaarlijvige patiënten vanwege het toegenomen distributievolume. Maree et al. [14] bestudeerden 131 stabiele patiënten met hart- en vaatziekten die ASA kregen in een enterisch oplosbare schaal in een dosis van 75 mg. Verhoogde COX-activiteit (TXB2>2.2 ng/ml) werd bij 58 van de 131 (44%) gevonden als teken van een onvoldoende antibloedplaatjeseffect. De auteurs ontdekten dat een inadequate vermindering van de COX-activiteit significant geassocieerd was met jonge leeftijd, een hoog gewicht en een eerder myocardinfarct. Zo kan een enterische coating het bloedplaatjesaggregatieremmende effect van ASA verminderen, wat een risico met zich meebrengt op inadequate antitrombotische profylaxe. Patiënten met DM2 worden gekenmerkt door verhoogde bloedplaatjesreactiviteit en verminderde farmacodynamische respons op aspirine vergeleken met niet-diabetische individuen [15,16]. Dit wordt toegeschreven aan meerdere mechanismen die betrokken zijn bij de verschillende profielen van de farmacodynamische respons op bloedplaatjesaggregatieremmers bij DM2-patiënten. Onder hen wordt aangenomen dat een kortere levensduur en een hogere bloedplaatjesomzettingssnelheid bij patiënten met DM2, resulterend in een verbeterde regeneratie van bloedplaatjes, een belangrijke rol spelen. Er zijn verschillende benaderingen geprobeerd om het probleem van aspirineresistentie aan te pakken bij een groep patiënten met CAD en DM2. Er zijn kleine onderzoeken geweest met een verandering in het doseringsregime met bemoedigende resultaten, maar er zijn geen grote gerandomiseerde onderzoeken geweest die de huidige situatie zouden kunnen veranderen. oefening. En ook gezien de mening van deskundigen [17] dat het gebruik van ASA in enterisch oplosbare vorm aanzienlijk veiliger is dan ASA in gewone vorm met betrekking tot het aantal bloedingen, wordt dit niet ondersteund door een hoog bewijsniveau. Patiënten met een verminderde biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel (namelijk mensen met een BMI groter dan 35 kg/m2 of een gewicht groter dan 120 kg) zouden de voorkeur moeten geven aan ASA in gewone vorm. Op basis van deze verklaring lijkt het rationeel om de hypothese te testen dat ASA bij voorkeur moet worden toegediend in een niet-intestinaal oplosbare vorm aan patiënten in de DM- en stabiele CHD-groep, die mogelijk ook een verminderde biologische beschikbaarheid voor ASA hebben. Meestal wordt de bepaling van COX-activiteit (metabolieten van TCA2 - TCEB2 in serum of 11-dehydrothromboxaan B2 in urine) gebruikt om de resistentie tegen ASA te bevestigen; in de studie van Gurbel [18] werd een niet-lineaire relatie aangetoond tussen serum-TCEB2-remming en aggregometrie. De aggregometrie was nul toen de TХB2-remming > 49% bereikte. Bovendien concludeerden de auteurs: deze resultaten suggereren dat het definiëren van serum-TХB2-remming > 95% om het niveau van bloedplaatjes-COX-1-remming aan te geven dat nodig is om de klinische werkzaamheid te beoordelen, mogelijk overschat wordt en dit zou moeten worden heroverwogen in toekomstige translationele onderzoeken waarin wordt geprobeerd de klinische effecten van ASA met elkaar in verband te brengen. werkzaamheid tot een drempel van laboratoriummetingen. Het is dus het meest geschikt om aggregometrie te gebruiken om de klinische werkzaamheid te beoordelen, wat in dit onderzoek gepland is.

Berekening van de steekproefomvang. Er zijn geen onderzoeken die de resistentie tegen acetylsalicylzuur beoordelen wanneer maagsapresistente en gebufferde vormen van acetylsalicylzuur worden toegediend aan patiënten met chronisch coronair syndroom en diabetes mellitus type 2. Daarom was de berekening van de steekproefomvang gebaseerd op het werk gepubliceerd door Rocca et al. [19], waarin de werkzaamheid van verschillende regimes en doses acetylsalicylzuur in maagsapresistente formuleringen op de tromboxaan A2-spiegels werd geëvalueerd bij patiënten met diabetes mellitus door de beoordeling van de metabolieten ervan: serumtromboxaan B2, 11-dehydrothromboxaan B2 in urine. Rekening houdend met het feit dat de evaluatie van tromboxaan A2-metabolieten een parameter is waarmee de aanwezigheid van resistentie tegen acetylsalicylzuur wordt beoordeeld, die tot op zekere hoogte vergelijkbaar is met de waarden van aggregometrie volgens de VerifyNow ASA-test en daarmee correleert, werd aangenomen dat deze Het was mogelijk om de resistentiewaarden tegen acetylsalicylzuurtherapie volgens de bepaling van tromboxaan A2-metabolieten te gebruiken om de steekproef van onze studie te berekenen. Met een power van 80% bij een tweezijdig significantieniveau van 5% (α = 0,05) moesten we dus 82 patiënten in elke groep rekruteren om vergelijkbare verschillen te detecteren. Gezien het mogelijke verloop van 20% van de patiënten tijdens het onderzoek, waren we van plan om 200 patiënten te rekruteren (100 patiënten in elke groep).