Jämförelse av effekter av buffrade och enterobelagda former av aspirin på trombocytaggregation hos patienter med diabetes mellitus och kroniskt kranskärlssyndrom (CASCADE)

Enterisk belagd acetylsalicylsyra (ASA) frisätts långsammare och absorberas i lägre koncentrationer under en längre tidsperiod, vilket kan resultera i lägre ASA-biotillgänglighet och minskad trombocythämmande effekt jämfört med buffrad ASA. Patienter med diabetes mellitus kännetecknas av ökad trombocytreaktivitet och minskat farmakodynamiskt svar på ASA jämfört med icke-diabetiker. Det verkar rationellt att testa hypotesen att administrering av buffrad ASA skulle kunna vara effektivare hos patienter med diabetes och kroniskt koronarsyndrom (CCS).

Det första steget för att testa denna hypotes (administrering av buffrad ASA kan vara effektivare hos patienter med diabetes och kroniskt kranskärlssyndrom (CCS)) var att genomföra en observationsstudie för att upptäcka ASA-resistens hos patienter som redan får en buffrad eller enterisk belagd form av ASA.

Motiv och bakgrund. Låga doser av acetylsalicylsyra (ASA) är effektiva för att förebygga trombotiska händelser [1]. ASA hämmar trombocytaggregation genom irreversibel acetylering och inaktivering av enzymet cyklooxygenas (COX). Detta förhindrar blodplättar och endotel från att omvandla arakidonsyra till prostaglandiner och trombocytaktiverande tromboxan (TX) [2]. ASA är känt för att orsaka gastrointestinala biverkningar, främst dyspepsi eller magsår [3]. Tarmlösliga belagda former av ASA har utvecklats för att hämma nedbrytningen av läkemedlet i magen genom att frisätta ASA i den proximala tunntarmen, vilket tyder på att detta kan minska de skadliga effekterna av ASA på magslemhinnan. Eftersom enterisk belagd ASA har visat sig orsaka signifikant färre mindre asymtomatiska gastrointestinala lesioner jämfört med vanlig ASA mätt med endoskopi efter korttidsbehandling [4]. De befintliga bevisen för att en verkligt enterobelagd ASA minskar gastrointestinala biverkningar såsom resulterande dyspepsi [5-7] eller gastrointestinal blödning av klinisk betydelse [8] är dock tveksamt. Detta bekräftar att exponeringar som är tillräckligt allvarliga för att orsaka blödning uppstår på grund av systemiska snarare än lokala effekter av ASA [9]. Det finns dock en liten mängd bevis för att enterisk beläggning kan ha negativa effekter på biotillgängligheten och trombocythämmande effekter av ASA, särskilt i vissa patientgrupper. Deacetylering av ASA till inaktiv salicylsyra sker i tarmen och levern, effekten av den första passagen genom levern (presystemisk metabolism) är ganska hög, medan effekten av den första passagen genom tunntarmens slemhinna inte har fastställts [10] . ASA i enteriskt löslig form frisätts långsammare och absorberas i lägre koncentrationer under en längre tid, vilket kan resultera i lägre ASA-biotillgänglighet och minskad trombocythämmande effekt jämfört med ASA i vanlig form [11]. I studien av Cox et al. [12] med en crossover-design studerade 3 strategier: ASA i enteriskt löslig form 75 mg, ASA i vanlig form 75 mg och kombinationen av dipyridamol 200 mg med ASA i vanlig form 25 mg (kombinationen administrerades två gånger dagligen). Sjuttioen friska frivilliga i åldern 20-50 år deltog i studien. COX-aktiviteten mättes i alla före behandling och efter 2 veckors behandling. Efter en 2 veckors tvättperiod upprepades studien med ett nytt läkemedel för varje studiedeltagare. Det primära effektmåttet var hämning av tromboxan A2 (TXA2) efter 2 veckors behandling. Behandlingssvikt, definierad som TXA2-hämning mindre än 95 %, hittades hos 0 % [95 % konfidensintervall (CI) 0-13,3 %] av patienterna som fick ASA i vanlig form, 13 % (95 % CI 7,8-21,0 %) i gruppen av patienter med ASA i enteriskt löslig form, och 8% (95% CI 1,9-27,7 %) i kombinationsbehandlingsgruppen. Studiegruppen drog slutsatsen från dessa data att patienter som tar lågdos ASA-preparat i enterolöslig form är mindre benägna att få full nytta av ASA. I en studie av Peace et al. [13] jämförde effekten av ASA i vanlig form och ASA i enteriskt löslig form på serumtromboxan B2 (TXB2)-nivåer hos patienter med hjärt-kärlsjukdom. Patienterna hade behandlats med ASA i minst 3 månader och nödvändigtvis inom 36 timmar före testet. Hos 44 av 236 (19%) individer var TXB2-nivåerna för höga (>10 ng/ml), vilket tyder på en otillräcklig trombocythämmande effekt. För att utesluta bristande efterlevnad av piller tog 20 patienter med förhöjda TXB2-nivåer pillren under observation. Efteråt hade 10 patienter fortfarande TXB2-nivåer som var för höga. Alla dessa patienter fick ASA i enteriskt löslig form av 75 mg. Dessa patienter byttes till ASA i vanlig form i en dos på 75 mg och efter 2 veckors behandling hade 7 av 10 (70%) ett adekvat svar (låg TXB2-nivå). De tre patienter hos vilka en otillräcklig effekt av ASA kvarstod hade en medelvikt på 120 kg, och efter att dosen ökats till 150 mg ASA i enkel form, hade alla tre en adekvat minskning av COX-aktiviteten. Författarna drog slutsatsen att den trombocythämmande effekten av ASA i enterolöslig form kan vara otillräcklig även efter flera regelbundna doser. Detta kan bero på sämre absorption, eftersom de flesta patienter hade ett tillräckligt svar på att ta ASA i vanlig form. Dessutom visade studiens resultat att högre doser av ASA kan krävas hos överviktiga patienter på grund av ökad distributionsvolym. Maree et al. [14] studerade 131 stabila patienter med hjärt-kärlsjukdom som fick ASA i ett enteriskt lösligt skal i en dos av 75 mg. Förhöjd COX-aktivitet (TXB2>2.2 ng/ml) hittades i 58 av 131 (44 %) som ett tecken på otillräcklig trombocythämmande effekt. Författarna fann att otillräcklig minskning av COX-aktivitet var signifikant associerad med ung ålder, hög vikt och tidigare hjärtinfarkt. En magsaftresistent beläggning kan således minska den trombocythämmande effekten av ASA, vilket medför en risk för otillräcklig antitrombotisk profylax. Patienter med DM2 kännetecknas av ökad trombocytreaktivitet och minskat farmakodynamiskt svar på acetylsalicylsyra jämfört med icke-diabetiker [15,16]. Detta har tillskrivits flera mekanismer som är involverade i de olika profilerna av farmakodynamisk respons på trombocythämmande behandling hos DM2-patienter. Bland dem anses förkortad livslängd och ökad trombocytomsättningshastighet hos patienter med DM2, vilket resulterar i förbättrad trombocytregenerering, spela en viktig roll. Olika tillvägagångssätt har försökt ta itu med problemet med aspirinresistens hos en grupp patienter med CAD och DM2, det har gjorts små studier med en förändring i doseringsregim med uppmuntrande resultat, men det har inte gjorts några stora randomiserade studier som skulle kunna förändra den nuvarande öva. Och även med tanke på expertutlåtandet [17] att användningen av ASA i enterisk löslig form är betydligt säkrare än ASA i vanlig form i förhållande till antalet blödningshändelser stöds inte av höga bevisnivåer, patienter med nedsatt biotillgänglighet av läkemedlet (Nämligen personer med ett BMI större än 35 kg/m2 eller vikt större än 120 kg) bör föredra ASA i vanlig form. Utifrån detta uttalande förefaller det rationellt att testa hypotesen att ASA helst bör administreras i en icke-tarmlöslig form till patienter i DM- och stabil CHD-gruppen, som också kan ha nedsatt biotillgänglighet för ASA. Oftast används bestämning av COX-aktivitet (metaboliter av TCA2 - TCEB2 i serum eller 11-dehydrotromboxan B2 i urin) för att bekräfta resistens mot ASA, i studien av Gurbel [18] visade ett icke-linjärt samband mellan serum-TCEB2-hämning och aggregometri. Aggregometri var noll när TХB2-hämning nådde > 49 %. Dessutom drog författarna slutsatsen: dessa resultat tyder på att definitionen av serum TХB2-hämning > 95 % för att indikera nivån av trombocyt-COX-1-hämning som krävs för att bedöma klinisk effekt kan överskattas och detta bör omprövas i framtida translationella studier som försöker relatera ASA kliniska effektivitet till en tröskel för laboratoriemätningar. Det är därför mest lämpligt att använda aggregometri för att bedöma klinisk effekt, vilket är vad som är planerat att utföras i denna studie.

Provstorleksberäkning. Det finns inga studier som bedömer resistens mot acetylsalicylsyra när enterodragerade och buffrade former av acetylsalicylsyra administreras till patienter med kroniskt kranskärlssyndrom och typ 2-diabetes mellitus. Därför baserades beräkningen av urvalsstorleken på det arbete som publicerats av Rocca et al. [19], där effekten av olika regimer och doser av acetylsalicylsyra i enterodragerade formuleringar på tromboxan A2-nivåer utvärderades hos patienter med diabetes mellitus genom bedömning av dess metaboliter: serumtromboxan B2, 11-dehydrotromboxan B2 i urin. Med hänsyn till att utvärderingen av tromboxan A2-metaboliter är en parameter genom vilken förekomsten av resistens mot acetylsalicylsyra bedöms, till viss del liknar värdena för aggregometri enligt VerifyNow ASA-testet och korrelerar med det, antogs det att det var möjligt att använda värdena för resistens mot acetylsalicylsyraterapi enligt bestämningen av tromboxan A2-metaboliter till beräkna urvalet av vår studie. Således, med 80% kraft vid en dubbelsidig signifikansnivå på 5% (α = 0,05), behövde vi rekrytera 82 patienter i varje grupp för att upptäcka liknande skillnader. Med tanke på den möjliga utslitningen av 20 % av patienterna under studien, planerade vi att rekrytera 200 patienter (100 patienter i varje grupp).