Sammenligning af virkninger af bufret og enterisk overtrukne former af aspirin på trombocytaggregation hos patienter med diabetes mellitus og kronisk koronarsyndrom (CASCADE)

Enterisk coatet acetylsalicylsyre (ASA) frigives langsommere og absorberes ved lavere koncentrationer over længere tid, hvilket kan resultere i lavere ASA-biotilgængelighed og reduceret trombocythæmmende effekt sammenlignet med bufferet ASA. Patienter med diabetes mellitus er karakteriseret ved øget trombocytreaktivitet og reduceret farmakodynamisk respons på ASA sammenlignet med ikke-diabetiske individer. Det forekommer rationelt at teste hypotesen om, at administration af bufferet ASA kunne være mere effektiv hos patienter med diabetes og kronisk koronarsyndrom (CCS).

Det første skridt til at teste denne hypotese (administration af bufret ASA kunne være mere effektiv hos patienter med diabetes og kronisk koronarsyndrom (CCS)) var at udføre et observationsstudie for at påvise ASA-resistens hos patienter, der allerede får en bufret eller enterisk coatet form af ASA.

Begrundelse og baggrund. Lave doser af acetylsalicylsyre (ASA) er effektive til forebyggelse af trombotiske hændelser [1]. ASA hæmmer blodpladeaggregation ved irreversibel acetylering og inaktivering af enzymet cyclooxygenase (COX). Dette forhindrer blodplader og endotel i at omdanne arachidonsyre til prostaglandiner og blodpladeaktiverende thromboxan (TX) [2]. ASA er kendt for at forårsage gastrointestinale bivirkninger, primært dyspepsi eller mavesår [3]. Tarmopløselige coatede former af ASA er blevet udviklet til at hæmme nedbrydningen af ​​lægemidlet i maven ved at frigive ASA i den proksimale tyndtarm, hvilket tyder på, at dette kan reducere de skadelige virkninger af ASA på maveslimhinden. Da enterisk coatet ASA har vist sig at forårsage signifikant færre mindre asymptomatiske gastrointestinale læsioner sammenlignet med almindelig ASA målt ved endoskopi efter kortvarig behandling [4]. Den eksisterende evidens for, at en virkelig enterisk coatet ASA reducerer gastrointestinale bivirkninger såsom resulterende dyspepsi [5-7] eller gastrointestinal blødning af klinisk betydning [8] er tvivlsom. Dette bekræfter, at eksponeringer, der er alvorlige nok til at forårsage blødning, forekommer på grund af systemiske snarere end lokale virkninger af ASA [9]. Der er dog en lille mængde evidens for, at enterisk coating kan have negative virkninger på biotilgængeligheden og trombocythæmmende virkninger af ASA, især i visse patientgrupper. Deacetylering af ASA til inaktiv salicylsyre sker i tarmen og leveren, effekten af ​​den første passage gennem leveren (præsystemisk metabolisme) er ret høj, mens effekten af ​​den første passage gennem tyndtarmens slimhinde ikke er fastlagt [10] . ASA i enterisk opløselig form frigives langsommere og absorberes ved lavere koncentrationer i længere tid, hvilket kan resultere i lavere ASA-biotilgængelighed og reduceret trombocythæmmende effekt sammenlignet med ASA i almindelig form [11]. I undersøgelsen af ​​Cox et al. [12] med et crossover-design studerede 3 strategier: ASA i enterisk opløselig form 75 mg, ASA i almindelig form 75 mg og kombinationen af ​​dipyridamol 200 mg med ASA i almindelig form 25 mg (kombinationen blev administreret to gange dagligt). 71 raske frivillige i alderen 20-50 år deltog i undersøgelsen. COX-aktivitet blev målt i alt før behandling og efter 2 ugers behandling. Efter en udvaskningsperiode på 2 uger blev undersøgelsen gentaget med et nyt lægemiddel for hver forsøgsdeltager. Det primære endepunkt var hæmning af thromboxan A2 (TXA2) efter 2 ugers behandling. Behandlingssvigt, defineret som TXA2-hæmning mindre end 95 %, blev fundet hos 0 % [95 % konfidensinterval (CI) 0-13,3 %] af patienter, der fik ASA i almindelig form, 13 % (95 % CI 7,8-21,0 %) i gruppen af ​​patienter med ASA i enterisk opløselig form, og 8% (95% CI 1,9-27,7 %) i kombinationsbehandlingsgruppen. Undersøgelsesholdet konkluderede ud fra disse data, at patienter, der tager lavdosis ASA-præparater i enterisk opløselig form, er mindre tilbøjelige til at få det fulde udbytte af ASA. I en undersøgelse af Peace et al. [13] sammenlignede effekten af ​​ASA i almindelig form og ASA i enterisk opløselig form på serum thromboxan B2 (TXB2) niveauer hos patienter med hjerte-kar-sygdom. Patienterne var blevet behandlet med ASA i mindst 3 måneder og nødvendigvis inden for 36 timer før testen. Hos 44 af 236 (19%) individer var TXB2-niveauerne for høje (>10 ng/ml), hvilket indikerer en utilstrækkelig trombocythæmmende effekt. For at udelukke manglende overholdelse af piller tog 20 patienter med forhøjede TXB2-niveauer pillerne under observation. Bagefter havde 10 patienter stadig TXB2-niveauer, der var for høje. Alle disse patienter fik ASA i enterisk opløselig form på 75 mg. Disse patienter blev skiftet til ASA i almindelig form i en dosis på 75 mg, og efter 2 ugers behandling havde 7 ud af 10 (70%) et tilstrækkeligt respons (lavt TXB2-niveau). De tre patienter, hvor en utilstrækkelig effekt af ASA forblev, havde en gennemsnitsvægt på 120 kg, og efter at dosis var øget til 150 mg ASA i simpel form, havde alle tre en tilstrækkelig reduktion i COX-aktivitet. Forfatterne konkluderede, at den trombocythæmmende virkning af ASA i enterisk opløselig form kan være utilstrækkelig selv efter flere regelmæssige doser. Dette kan skyldes dårligere absorption, da de fleste patienter havde et tilstrækkeligt respons på at tage ASA i almindelig form. Desuden viste resultaterne af undersøgelsen, at højere doser af ASA kan være påkrævet hos overvægtige patienter på grund af øget distributionsvolumen. Maree et al. [14] undersøgte 131 stabile patienter med kardiovaskulær sygdom, som fik ASA i en enterisk opløselig skal i en dosis på 75 mg. Forhøjet COX-aktivitet (TXB2>2.2 ng/ml) blev fundet i 58 ud af 131 (44%) som et tegn på utilstrækkelig trombocythæmmende effekt. Forfatterne fandt, at utilstrækkelig reduktion i COX-aktivitet var signifikant forbundet med ung alder, høj vægt og tidligere myokardieinfarkt. Enterisk belægning kan således reducere den trombocythæmmende virkning af ASA, hvilket indebærer en risiko for utilstrækkelig antitrombotisk profylakse. Patienter med DM2 er karakteriseret ved øget blodpladereaktivitet og reduceret farmakodynamisk respons på aspirin sammenlignet med ikke-diabetiske individer [15,16]. Dette er blevet tilskrevet flere mekanismer, der er involveret i de forskellige profiler af farmakodynamisk respons på trombocythæmmende behandling hos DM2-patienter. Blandt dem menes forkortet levetid og øget trombocytomsætningshastighed hos patienter med DM2, hvilket resulterer i forbedret trombocytregenerering, at spille en vigtig rolle. Forskellige tilgange er blevet forsøgt at løse problemet med aspirinresistens i en gruppe patienter med CAD og DM2, der har været små undersøgelser med en ændring i doseringsregimen med opmuntrende resultater, men der har ikke været store randomiserede forsøg, der kunne ændre den nuværende praksis. Og også i betragtning af ekspertudtalelsen [17] om, at brugen af ​​ASA i enterisk opløselig form er væsentligt sikrere end ASA i almindelig form i forhold til antallet af blødningshændelser, understøttes ikke af høje niveauer af evidens, patienter med nedsat biotilgængelighed af lægemidlet (nemlig personer med et BMI større end 35 kg/m2 eller vægt større end 120 kg) bør foretrække ASA i almindelig form. Ud fra dette udsagn forekommer det rationelt at teste hypotesen om, at ASA helst skal administreres i en ikke-tarm opløselig form til patienter i DM- og stabil CHD-gruppen, som også kan have nedsat biotilgængelighed for ASA. Oftest bruges bestemmelse af COX-aktivitet (metabolitter af TCA2 - TCEB2 i serum eller 11-dehydrothromboxan B2 i urin) til at bekræfte resistens over for ASA, i studiet af Gurbel [18] viste en ikke-lineær sammenhæng mellem serum TCEB2-hæmning og aggregometri. Aggregometri var nul, når TХB2-hæmning nåede > 49 %. Desuden konkluderede forfatterne: disse resultater tyder på, at definition af serum TХB2-hæmning > 95 % for at angive niveauet af trombocyt-COX-1-hæmning, der kræves for at vurdere klinisk effekt, kan være overvurderet, og dette bør genovervejes i fremtidige translationelle undersøgelser, der forsøger at relatere ASA klinisk effektivitet til en tærskel af laboratoriemålinger. Det er derfor mest hensigtsmæssigt at anvende aggregometri til at vurdere klinisk effekt, hvilket er det, der er planlagt udført i denne undersøgelse.

Beregning af prøvestørrelse. Der er ingen undersøgelser, der vurderer acetylsalicylsyreresistens, når enterisk coatede og bufrede former af acetylsalicylsyre administreres til patienter med kronisk koronarsyndrom og type 2 diabetes mellitus. Derfor var stikprøvestørrelsesberegningen baseret på arbejdet udgivet af Rocca et al. [19], hvor effektiviteten af ​​forskellige regimer og doser af acetylsalicylsyre i enterisk coatede formuleringer på thromboxan A2-niveauer blev evalueret hos patienter med diabetes mellitus gennem vurdering af dets metabolitter: serum thromboxan B2, 11-dehydrothromboxan B2 i urin. I betragtning af, at evalueringen af ​​thromboxan A2-metabolitter er en parameter, hvormed tilstedeværelsen af ​​resistens over for acetylsalicylsyre vurderes, til en vis grad svarende til værdierne for aggregometri ifølge VerifyNow ASA-testen og korrelerer med den, blev det antaget, at det var det muligt at anvende værdierne for resistens over for acetylsalicylsyrebehandling i henhold til bestemmelsen af ​​thromboxan A2-metabolitter til beregne stikprøven af ​​vores undersøgelse. Med 80% styrke ved et tosidet signifikansniveau på 5% (α = 0,05), var vi således nødt til at rekruttere 82 patienter i hver gruppe for at opdage lignende forskelle. I betragtning af den mulige nedslidning af 20 % af patienterne under undersøgelsen, planlagde vi at rekruttere 200 patienter (100 patienter i hver gruppe).