関節リウマチにおける耳介迷走神経刺激による治療 - TRAVAGA 研究 (TRAVAGA)

はじめに 提案された研究は、中等度から重度のリウマチ患者を対象とした、TRAVAGUSと呼ばれる新しい経皮的耳介迷走神経刺激装置システムの安全性と有効性を評価するための、多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、優越性臨床研究である。関節炎（RA）は不完全反応者であるか、生物学的製剤または標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）に対して不耐性です。 有効性の主要評価項目は、12週間の時点で偽群と比較した治療群でACR20反応（米国リウマチ学会が定めた関節炎治療の有効性の複合尺度）を達成した患者の割合である。 電気迷走神経刺激は、神経系を標的として免疫活動を調節する研究中の抗炎症療法です。 関節リウマチは、生活の質の大幅な低下と治療薬による非常に高額な医療費を伴う世界的な疾患です。 関節リウマチ患者の多くは現代の生物学的療法や低分子療法の恩恵を受けていますが、治療にもかかわらず慢性炎症が解決しないこともよくあります。 したがって、非毒性、低コストの抗炎症、非薬物療法が必要とされています。

目的と目的:

全体的な目的は、標準治療に反応しない関節リウマチ患者を治療するために、迷走神経の耳介枝を電気的に刺激してコリン作動性抗炎症機構を活性化する、新しく開発された非侵襲性耳介治験装置の有効性と安全性を調査することです。 この治療法は、経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）と呼ばれます。 具体的には、研究者は次の研究課題に取り組みます。

1. 関節リウマチにおける疾患活動性 (ACR20、主要評価項目) に対する taVNS の影響は何ですか?
2. taVNS は関節リウマチの痛み、疲労、機能状態にどのような影響を及ぼしますか?
3. 関節リウマチにおける taVNS の安全性プロファイルは何ですか? 研究デザイン

分野の調査 関節リウマチ（RA）では、重篤な副作用が少なく、より安価な改善された治療法が臨床的に必要とされています。 私たちのプロジェクトの目的は、内因性コリン作動性抗炎症経路の外部からの非侵襲的活性化を利用したそのような治療法を開発することです。このメカニズムは、この臨床試験のスポンサーである taVNS AB の創設者の 1 人である Kevin J Tracey によって発見されました。調査。 このメカニズムは炎症反射の遠心性部分であり、過剰な機能不全の炎症反応に対抗する神経回路です。 抗炎症効果は、迷走神経系およびアセチルコリン合成が可能な循環 T リンパ球のサブセットを介して放出されるアセチルコリンを介して媒介されます。 可動性抗炎症性 T 細胞は、迷走神経系の支配下にある区画内と区画外の両方で活動します。 α-7 ニコチン性アセチルコリン受容体 (a7nAChR) は、炎症誘発性サイトカイン合成を下方制御する活性を誘導し、移動性炎症細胞の移動を方向転換することによってアセチルコリンに応答します。 電気迷走神経刺激 (VNS) および a7nAChR アゴニストの投与は、実験的関節炎モデルおよび関節リウマチ患者において有望な治療結果をもたらしました。 Kevin J Tracey と Ulf Andersson (この文書の著者) は、外科的に埋め込まれた迷走神経刺激装置を使用して、RA における VNS 治療が成功したという最初の臨床報告を提供しました。 その後、同様の侵襲的 VNS 技術に基づいた RA コホートにおける 3 つのパイロット研究で、元の研究の有望な治療結果が確認されました。

迷走神経の耳介枝は、シンバ甲介領域を含む外耳への感覚神経です。 この耳介神経枝の刺激により求心性神経インパルスが送達されるのに対し、頸部に埋め込まれたデバイスは遠心性神経刺激と求心性神経刺激の両方を送達します。 てんかん治療研究の長年の経験により、taVNS 療法に関して安心できる安全性の結果が得られています。 機能的磁気共鳴画像法は、taVNSが、埋め込まれた頸部VNS電極と同様の方法で、脳幹を通って上流の皮質突起に至る主要な迷走神経求心性経路を活性化することを実証し、この神経が迷走神経刺激を施すための適切な非侵襲性標的であることを裏付ける。 関節炎症および炎症性腸疾患（IBD）におけるtaVNSの有益な治療効果は、パイロット研究で実証されています。 さらに、taVNS の使用は最近、RA 患者の概念実証研究で成功しました。 標準治療に失敗したRAおよびIBD患者における偽対照治療taVNS研究は現在正当化されており、RAにおけるそのような研究が我々のプロジェクトの目的を形成している。

研究デザイン

研究概要および患者/介入/対照/結果 (PICO) この研究は、中等度から重度の RA (DAS28 - CRP > 3.2 と定義) 患者を対象とした、多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検、優越性臨床研究で構成されます。従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）（一般的にはメトトレキサート）が1種類、さらに生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬が少なくとも1種類効果がなかった患者薬剤 (bDMARD) (一般的には TNF 遮断薬) または 1 つの標的合成 DMARD (tsDMARD) (P)。

治療的介入 (I) は、12 週間にわたって 5 分間、1 日 2 回、左耳の耳介甲介/空洞領域における電気 taVNS です。 シンバ甲介領域の感覚神経支配は、迷走神経系の耳介枝を介して 100% 媒介されます。 偽対照 (C) は、12 週間にわたって 1 日 2 回、5 分間の耳たぶの電気刺激です。 耳たぶは迷走神経系の神経支配を受けません。

主要成果（O）はACR2019です。 主要評価項目 結果評価項目 評価項目 説明 米国リウマチ学会 (ACR) 20 の反応 シンバ甲介治療群と耳たぶ対照群の間で、ベースラインから 84 日目までに圧痛関節数と腫れ関節数が少なくとも 20% 改善した患者の割合の差 (スケール 0=最高から 28=最低）。 さらに、次の 5 つの尺度のうちの 3 つ: • 健康評価アンケート障害指数 (HAQ-DI) スコア (スケール 0= 困難なしから 3= できない) • 患者全体の評価 (0= 最良から 10= 最悪) •患者の痛み (0=痛みなしから 10= 最悪) • 評価者による全体的な評価 (0= 最良から 10= 最悪) • 高感度の C 反応性タンパク質濃度値が大きいほど悪い結果を表す

副次的評価項目 結果評価項目 評価項目 説明 安全性 ACR50/ACR70 DAS28-CRP EULAR 反応率

患者が報告した結果:

痛み 疲労 機能状態の評価

有害事象は、MDCG ガイダンス MDCG 2020-10/1 および /2 に従って研究期間全体にわたって収集され、研究群ごとに頻度として MDCG 用語で表示されます。 シンバ甲介治療群と耳たぶ刺激対照群との間の、ベースラインから84日目までの圧痛関節数および腫れ関節数の少なくとも50または70%の改善を達成した患者の割合における差（スケール0=最良から28=最悪）。 さらに、次の 5 つの尺度のうちの 3 つ: • 健康評価アンケート障害指数 (HAQ-DI) スコア (スケール 0= 困難なしから 3= できない) • 患者全体の評価 (0= 最良から 10= 最悪) •患者の痛み (0=痛みなしから 10= 最悪) • 評価者による全体的な評価 (0= 最良から 10= 最悪) • 高感度の C 反応性タンパク質濃度値が大きいほど悪い結果を表します。 ベースラインでの来院と84日目の間のDAS28-CRPの平均変化。 DAS28-CRP は、RA 疾患活動性のさまざまな基本測定を 1 つのスコアに組み合わせる別の複合 RA 評価評価を提供します。 このアルゴリズムでは、患者と医師による過去 48 時間の疾患活動性の全体的な評価、腫れや痛みを伴う関節の数、血清 CRP レベルが考慮されます。 DAS28-CRP は、全体的な疾患活動性を 0 ～ 10 のスケールで測定します。

EULAR 反応率基準は、変化の程度と到達した疾患活動性のレベルに応じて、個々の患者を非反応者、中程度の反応者、または良好な反応者に分類します。

ベースライン時およびベースラインと比較した7、14、21、28、42、56、70、および84日後の痛みの長期追跡調査（VASスケール）。 上記および多次元疲労インベントリ (MFI-20、序数) と同様の測定値。 そしてVASスケールの評価。 健康評価アンケート (HAQ1、序数)。 疲労 (多次元疲労インベントリ (MFI-20、順序)、SF-36 (順序)、EQ 5D (順序)。 病院の不安とうつ病のスケール (HADS、序数)。 PSQI睡眠の質アンケート（順序）。 簡単な痛みの目録（順序）。

アーム A: ベースライン - 12 週間: TRAVAGUS ヘッドセット電極を介して、左耳のシンバ甲介/空洞領域に電気 taVNS を 5 分間、1 日 2 回、12 週間実施。 アーム B: ベースライン - 12 週間: 2 つのイヤークリップ電極を介して、左耳たぶに 5 分間、1 日 2 回、12 週間にわたって疑似 taVNS 電気刺激を行います。

従来の合成DMARDまたは低用量のグルココルチコイドで治療されたすべての被験者は、試験前の4週間と同じ安定した用量を継続します。 研究対象の患者には、刺激モードについて互いに話し合わないよう指導される。

患者の選択

参加基準 • インフォームドコンセントに署名した日の年齢 > 18 歳 • 活動性関節リウマチ、DAS28 > 3.2、少なくとも 4/28 の圧痛関節および 4/28 の関節の腫れ • 1 つ以上に対して不十分な反応、反応の消失、または不耐症を示したヤヌスキナーゼ阻害剤を含む、関節リウマチの生物学的製剤または標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）として承認されています。スクリーニングの4週間前に、RAにおけるグルココルチコイドまたは従来の疾患修飾薬（csDMARD）の安定用量。 関節内ステロイドの投与は、治験開始の 2 週間前以降、または治験期間中は許可されません。

除外基準 • 迷走神経切除術の病歴 • 脾の部分的または完全摘出術 • 再発性血管迷走神経性失神エピソード • 未治療または管理が不十分な精神疾患 • 基礎疾患による重度の免疫不全 • 脳血管障害の病歴 • 臨床的に重大な心血管疾患 • 制御されていない線維筋痛症 • 妊娠（性的に活動的な場合は、信頼できる避妊法を使用しているか、少なくとも2歳である閉経後）

治験装置とコンパレータの説明

TRAVAGUS ヘッドセット (クラス I) は taVNS AB によって製造されています。 当社の治療用 taVNS システムには、外部経皮耳介電極に電気パルスを送り、耳介迷走神経系を刺激してコリン作動性抗炎症機構を活性化する数十ユニットのデバイスが含まれています。 この生理学的システムは、炎症と痛みを軽減し、中等度から重度の活動性関節リウマチに苦しむ被験者の症状を軽減する可能性があります。 TRAVAGUS システムには、ドイツ、レオンベルクの Axion GmbH が製造した AXION STIM-PRO X9+ というクラス IIa の CE マーク (2460) バッテリー駆動のウェアラブル神経刺激装置が含まれており、片側の経皮的耳介電気神経刺激 (数十秒) を仲介します。 ）シンバ甲介および空洞耳介領域に位置する神経につながる。 TRAVAGUS システムには、2 つの接続されたデバイス コンポーネントが含まれています。 電気刺激装置は、スポンサーである taVNS AB 社によって設計され、スウェーデンのマルメにある OIM スウェーデン AB によって製造された外部のウェアラブル ニューラル インターフェイス イヤピース ヘッドセットにケーブルを介して接続されます。 TRAVAGUS システムは、電極ゲルを左側のシンバおよび甲介腔領域の皮膚領域に塗布する必要がなく、十分な導電性を備えた 2 つのアルミニウム電極を介して、安全で電荷バランスが取れた電流制御された非対称の二相方形波を提供します。耳。 TRAVAGUS 電極ヘッドセットの設計の 2 番目の利点は、ダイアデムが電極に押す力を与えて導電率を最適化できることです。 他のほとんどの taVNS デバイスは、皮膚を圧迫せずに耳介内に配置されるだけの電極を使用します。 これにより、断続的または導電性低下のリスクが生じます。 TRAVAGUS 設計の 3 番目の利点は、2 つの電極の位置です。 上部電極が迷走神経線維のみによって支配されるシンバ甲介領域に到達することが最も重要です。 電極はダイアデム内に固定されており、上部電極を使いやすい位置に配置できます。 下部電極の使命は、耳甲介腔領域の広い領域内の耳に第 2 の皮膚接触を提供することにより、電気の流れの回路を作成することです。 耳介の形状は個人差が大きいため、この電極はねじ込みモンタージュによって長さを調整でき、良好な皮膚接触が可能になります。